ИСТИНА

Интегральный анти-стрессовый ответ (ISR) - это программа экспрессии генов регулируемых транскрипционным фактором ATF4 и направленная на повышение выживаемости клеток при различных стрессах. Ранее нами было показано, что переход от индукции к подавлению ATF4 –зависимой транскрипции при ингибировании комплекса III митохондриальной электронно-транспортной цепи может быть предотвращен путем добавления к клеточной культуральной среде уридина, отменяющего активацию опухолевого супрессор р53. Мы выявили набор генов человека с подобным способом регуляции на основе данных, полученных методом mRNAseq, и использовали его для поиска новых потенциальных транскрипционных мишеней ATF4. Зависимость экспрессии генов-кандидатов ANGPT4, ADM2, MDGA1, VGF, ZFP36, HKDC1, FAM129A, КRT6A и КRT16 от внутриклеточного уровня ATF4 изучали методом ОТ-ПЦР в реальном времени в двух линиях раковых клеток человека. Для повышения уровня ATF4 в клетках использовали эктопическую экспрессию, для подавления экспрессии ATF4 использовали метод РНК-интерференции. Показано, что два гена, ADM2 и FAM129A, достоверно регулируются транскрипционным фактором ATF4, и еще три гена (ANGPT4, HKDC1 и КRT16) требуют дальнейших исследований. Так как экспрессия ATF4 повышается при многих заболеваниях, а также в опухолевых клетках, сигнальные пути ISR являются привлекательными мишенями для противораковой и других видов терапии.