ИСТИНА

Мезенхимные стромальные клетки (МСК) — это мультипотентные клетки, присутствующие во многих тканях и имеющие значительный потенциал для использования в регенеративной медицине. В настоящее время проводятся или закончены более 350 клинических исследований применения МСК для лечения широкого спектра патологических состояний (https://clinicaltrials.gov). Однако, несмотря на высокий регенеративный потенциал МСК, обусловленный в значительной степени уникальными паракринными свойствами, клинические исследования в некоторых случаях не показали достаточной эффективности. Это может быть обусловлено снижением регенеративных свойств МСК с возрастом и при хронических патологиях и обосновывает актуальность разработки подходов к культивированию, повышающих их терапевтический потенциал. В связи с этим особый интерес представляет изучение возможности и механизмов воздействия воспалительных факторов на МСК, поскольку регенерация ткани в первую очередь сопровождается привлечением в область повреждения лейкоцитов, которые, секретируя провоспалительные цитокины (в том числе фактор некроза опухолей, ФНО-α), активно воздействуют на функции МСК. Для исследования этого вопроса мы культивировали МСК жировой ткани (МСК ЖТ) в присутствии ФНО-α. Было установлено, что ФНО-α влияет на сократительный аппарат клеток, повышая количество F-актиновых стресс-фибрилл, способствует миграции и инвазии МСК ЖТ и усиливает их пролиферацию. ФНО-α вызывает активацию ряда сигнальных путей (ERK1/2, Rac1, Akt), в том числе приводящих к генерации активных форм кислорода и активации фактора транскрипции NF-kB. Это, в свою очередь, опосредует экспрессию и секрецию МСК ЖТ проангиогенных факторов: MCP-1, IL8, VEGF, ANGPT1, MMP9. При сокультивировании в фибриновом геле эндотелиальных клеток с МСК ЖТ, предстимулированными ФНО-α, значительно увеличивается образование сосудоподобных структур. На модели ишемии задней конечности мыши мы показали, что трансплантация МСК ЖТ, предстимулированных ФНО-α, значительно ускоряет восстановление кровотока в поврежденной конечности и уменьшает выраженность некроза мышц. Полученные данные свидетельствует о том, что ФНО-α оказывает комплексное воздействие на МСК ЖТ, активируя внутриклеточный сигналинг, усиливая их пролиферацию и миграцию, экспрессию и секрецию ангиогенных факторов. Это приводит к усилению ангиогенных свойств МСК ЖТ и их регенеративного потенциала. Полученные результаты могут служить основой для разработки метода предтрансплантационной подготовки МСК ЖТ путем культивирования в присутствие ФНО-α при их использовании для клеточной терапии ишемических заболеваний.