ИСТИНА

Клеточные комплексы металлов (клатрохелаты [1]) с биоревалентными и реакционноспособными терминальными группами, проявляющие ингибиторную активность в транскрипционных системах нуклеиновых кислот и влияющие на процессы фибриллообразования в ряде биологических систем, интенсивно изучаются в качестве т.н. «топологических лекарств» – предшественников противовирусных, противоопухолевых и антифибриллогенных лекарственных препаратов. Наиболее широко используемым методом реберной функционализации трис-диоксиматных макробициклических соединений этого типа является нуклеофильное замещение их галогеноклатрохелатных предшественников, приводящее к комплексам с заданными реакционной способностью и физико-химическими свойствами и являющееся, тем самым, универсальным инструментом для направленной функционализации клеточных комплексов, приводящим к таковым с заданными структурой и свойствами. Одним из главных факторов успеха в этом случае является выбор подходящего реакционноспособного макробициклического предшественника и условий проведения реакций. Вместе с тем, такое замещение имеет ряд ограничений обусловленных химической природой (а, следовательно, и реакционной способностью) соответствующих нуклеофильных агентов. В случае пространственно-незатрудненных алифатических аминов и тиолят-ионов, такие реакции протекают легко и с высокими выходами. В частности, моно-, ди- и гексаахлороклатрохелаты железа(II) являются макробициклическими предшественниками большого числа клатрохелатов, полученных нуклеофильным замещением реакционноспособных атомов хлора в их реберных фрагментах [2]. Их замещение под действием первичных и вторичных, алифатических и алициклических аминов протекает селективно и, в значительной степени, зависит от условий проведения реакций, типа нуклеофильного агента, а также от природы клатрохелатного предшественника и растворителя [2]. Напротив, в случае ароматических и вторичных аминов, а также кислородсодержащих нуклеофилов, требующих присутствие сильных оснований для генерации соответствующих нуклеофильных частиц, наблюдались побочные процессы полной деструкции клатрохелатного остова вышеупомянутых предшественников. Поэтому нуклеофильное замещение в случае низконуклеофильных незамещенных ароматических аминов и таковых с электроноакцепторными заместителями удалось провести [3] в присутствии низкоосновных амидов кадмия(II) как промоторов этой реакции. Нами было систематически изучено постадийное нуклеофильное замещение моно-, ди- и гексахлороклатрохелатов железа(II) под действием пропаргиламина, морфолина и диметиламина как N-нуклеофилов. Нуклеофильным замещением под действием избытка пропаргиламина по схеме 1 были получены монопропаргиламинный и тетрапропаргиламинный клеточные комплексы, а также их ранее описанный диаминный аналог. Молекулярная структура монопропаргиламинного макробициклического комплекса железа(II), установленная методом РСА, показана на рис. 1. Инкапсулированный ион железа(II) находится в его центре FeN6-координационного полиэдра, имеющего геометрию, промежуточную между тригональной призмой (угол искажения φ = 0º) и тригональной антипризмой (φ = 60º). Монохлоромономорфолинатный клеточный комплекс железа(II) был получен по cхеме 2 взаимодействием дихлорклатрохелатного предшественника с морфолином как N-нуклеофилом: только один из двух атомов хлора этого макробициклического предшественника претерпевал нуклеофильное замещение при использовании избытка этого вторичного алифатического амина. Дальнейшая функционализация полученого морфолинсодержащего монохлороклатрохелата железа(II) (по схеме 2) была проведена в пропаргиламине, как растворителе и реагенте одновременно, приводя к гетерофункционализированному пропаргиламиноморфолинатному клеточному комплексу. Монохлоромонодиэтиламинный макробициклический комплекс железа(II) был получен по схеме 3 в ацетонитриле под действием вторичного алифатического амина – диэтиламина – как N-нуклеофила. Дальнейшее нуклеофильное замещение этого комплекса в ДМФА как высокодонорном растворителе под действием избытка пропаргиламина привело к монореберно-функционализированному диаминоклатрохелату с неэквивалентными реберными заместителями. Полученные реберно-функционализированные пропаргиламиннные клеточные комплексы железа(II) являются перспективными макробициклическими предшественниками, способными к дальнейшей функционализации с использованием реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения (т.н. «клик»-реакций [4]), приводящих к клатрохелатам с биорелевантным фармакофорными и флуоресцентными реберными заместителями, которые пригодны для биохимических исследований и биологического скрининга. Синтезированные новые соединения были наработаны в количествах, необходимых для первичного биологического скрининга и дальнейшей функционализации с использованием «клик»-реакций.