ИСТИНА

Типичными метаболическими нарушениями при диабете 2 типа являются дислипидемия и гипергликемия. Как реакция организма на устойчивое повышение концентрации глюкозы в крови развивается гиперинсулинемия. В организме человека сосудистый эндотелий одним из первых испытывает на себе эти патологические воздействия, однако практически ничего не известно о том, приводят ли они к нарушению его барьерных свойств. С помощью моделей эндотелиальной проницаемости in vitro, измерения параметров окислительного и дикарбонильного стресса, анализа сигнального каскада инсулина и работы эндотелиальной NО-синтазы (eNOS) мы установили, что основное воздействие на эндотелиальный барьер оказывает высокий уровень свободных жирных кислот (пальмитата), в то время как в условиях экспериментальной гипергликемии и гиперинсулинемии барьерная функция эндотелия не страдает. Пальмитат оказывает двунаправленное воздействие на барьер. Первоначально происходит его укрепление, связанное с активацией eNOS. В дальнейшем происходит ослабление барьера, сопряженное с накоплением в эндотелиальных клетках активных форм кислорода, образованием малонового диальдегида (МДА), продукта перекисного окисления липидов, и накоплением МДА-модифицированных белков. При этом инсулиновая сигнализация в эндотелии, оцененная по уровню сайт-специфического фосфорилирования основных участников инсулинового каскада, практически не изменяется. Однако, инсулин более не модулирует NO-генерирующую активность eNOS, которая остается постоянно высокой. Экзогенный МДА, но не метилглиоксаль, продукт окисления глюкозы, оказывает необратимое повреждающее действие на эндотелиальный барьер, что может указывать на роль МДА-модифицированных эндотелиальных белков в этом процессе. В совокупности, результаты исследований барьерных свойств сосудистого эндотелия человека in vitro в условиях моделирования метаболических нарушений, характерных для диабета 2 типа, указывают на ведущую роль дислипидемии в барьерной дисфункции и нарушении регуляции эндотелиальной NO-синтазы инсулином. В связи с поздним развитием гипергликемии в патогенезе диабета 2 типа дислипидемические нарушения выходят на первый план, как возможная причина нарушения сосудистой проницаемости при этой распространенной патологии.