ИСТИНА

Когнитивные нарушения, или деменция — это ассоциированное со старением состояние, которое лишает людей независимости и усложняет уход за ними. Его причины, средовые и генетические, на данный момент не изучены до конца. В исследовании генетики когнитивных нарушений приняли участие 2559 долгожителей (90+ лет), когнитивный статус которых был оценен с помощью теста MMSE (краткая шкала оценки психического статуса). По результатам полногеномного секвенирования проведен поиск ассоциаций в двух вариантах: с использованием линейной (линейный GWAS, баллы MMSE - непрерывная величина) и логистической регрессий (бинарный GWAS, сравнение групп участников без нарушений – баллы MMSE>24, и дементных – баллы MMSE<10). Пол и возраст вводились в качестве ковариат. Построены полигенная шкала риска (PRS) и модель белка APOE. Оба варианта GWAS выявили одинаковые значимые полиморфизмы (rs113288717, rs10414043, rs769449, rs113472381, rs10048455, rs1293508533 ассоциированы с деменцией, rs11118728 – с нормой), а также известный маркер деменции rs429358 в гене АРОЕ (линейный GWAS: коэффициент -2.49, p=2.28*10-12 , бинарный GWAS: коэффициент 1.24, p=7.70*10-10). Полиморфизм rs429358 приводит к аминокислотной замене С112R, что повышает подвижность в шарнирном и С-концевом доменах и нарушает стабильность липид-связывающей области белка. В PRS вошли 15 полиморфизмов бинарного GWAS, обученная модель имела ROC AUC=73.58% (F1=48%, точность=76%, специфичность=36%, чувствительность=72%). Множественные значимые полиморфизмы в результатах GWAS и в PRS подчеркивают многофакторность развития деменции в пожилом возрасте. Результаты моделирования APOE показывают возможный механизм влияния аминокислотной замены на фенотип.