ИСТИНА

Цель: разработка метода расчета ингибирующей активности лиганда Материалы и методы: Энергетическая поверхность системы белок-лиганд, а также энергетическая поверхность свободного лиганда, аппроксимировалиась набором независимых потенциальных ям, причем система в каждой потенциальной яме рассматривалась как гармонический осциллятор, с дополнительными трансляционными и ротационными степенями свободы. Свободная энергия системы рассчитывалась в этом, "мультигармоническом", приближении. Потенциальная энергия рассчитывалась в приближении силового поля MMFF94. Поиск локальных минимумов потенциальной энергии осуществлялся программой FLM прямого обобщенного докинга методом Монте-Карло. Локальная оптимизация проводилась методом L-BFGS по декартовым координатам атомов лиганда. Результаты: метод был протестирован на 22 комплексах белок-лиганд. Для 8 комплексов, урокиназы и фактора Xa, найденный глобальный минимум близок по энергии и RMSD к нативному положению лиганда, а для остальных 14 комплексов были найдены минимумы с энергиями, значительно ниже энергии оптимизированного нативного положения лиганда. Коэффициент корреляции рассчитанных в "мультигармоническом" приближении энергий связывания белок-лиганд для урокиназы и фактора Xa с экспериментальными значениями равен 0.65. Выводы: показана работоспособность метода Монте-Карло при поиске низкоэнергетичных локальных минимумов. Влияние энтропийной составляющей энергии связывания лиганда с белком, возникающей из-за конформационной подвижности лиганда, оценено в несколько ккал/моль. Метод расчета потенциальной энергии системы требует уточнения, так как именно его неточности в первую очередь приводят к несоответствиям с экспериментальными данными.