ИСТИНА

Цель: ускорить расчёты энергий связывания белок-лиганд с учётом растворителя. Материалы и методы: для эффективного применения компьютерного молекулярного моделирования в рациональной разработке лекарственных препаратов необходимо научиться вычислять свободную энергию связывания ингибитора (лиганда), основы лекарственного соединения, с белком-мишенью с высокой точностью - лучше 1 ккал/моль. Поскольку все такие взаимодействия происходят в водной среде, при расчётах необходимо учитывать растворитель, который входит в энергию связывания белок-лиганд через энергию десольватации. В рамках континуальной модели растворителя, вычисление энергии десольватации требует решения трёх систем линейных алгебраических уравнений (СЛАУ), при этом размеры этих систем равны количеству элементов дискретизации поверхности белка, лиганда и их комплекса. Чем точнее требуется расчёт, тем больше необходимое количество элементов дискретизации. Каждая из трёх СЛАУ является плотной, поэтому даже применение итерационных методов для решения этих систем требует много времени. В данной работе предложен новый алгоритм, основанный на приближении СЛАУ при помощи недавно разработанного мультизарядового метода. Проведено сравнение времён и результатов расчётов энергий связи одних и тех же молекул новым методом и программой DISOLV в рамках неявной модели растворителя PCM (Polarized Continuum Model). Результаты: применение мультизарядового метода позволило ускорить вычисления энергии десольватации в 100 и более раз для дискретизаций поверхностей молекул с шагом 0,1 ? без существенной потери точности. Столь большое ускорение расчётов позволило достаточно подробно исследовать зависимость энергии связи от шага поверхностной триангуляционной сетки и неопределённость этой энергии из-за произвола расположения начального элемента триангуляции для тестового набора комплексов белок-лиганд. Выводы: было показано, что для достижения точности расчётов энергии десольватации лучше 1 ккал/моль, достаточно построить дискретизации поверхностей молекул с шагом 0,2 , затрачивая при этом всего несколько минут на комплекс.