ИСТИНА

Оценочные функции (ОФ) - инструмент, широко применяемый в молекулярном моделировании на различ- ных этапах разработки лекарств. Они решают задачу оценки вероятности образования лиганд-рецепторного комплекса, характеризуемой предсказанной величиной свободной энергии связывания Гиббса (аффинности). При этом задача оценки энергии связывания (скоринг) тесно связана с задачей поиска оптимальной позиции связывания (докинг). Особый интерес представляет класс ОФ, использующий фундаментальные законы физики для описания межмолекулярных взаимодействий, что позволяет экстраполировать предсказания между различными классами систем (т.н. ОФ, основанные на физике). Известно, что электростатические взаимодействия в них характеризуют силу полярных взаимодействий (солевые мостики, водородные связи и т.п.), которые играют особую роль в дальнем распознавании и образовании лиганд-рецепторного комплекса. В противоположность этому, недавно нами показано, что ни качество описания полярных взаимодействий per se, ни наличие их явного учёта вообще, не оказывают значимого влияния на ошибку предсказания аффинности [1,2] при помощи ОФ AutoDock4. В то же время было продемонстрировано, что основную роль в силе связывания играет соответствие гидрофобной формы [1,2,3]. Мы предполагаем, что роль электростатических взаимодействий заключается не столько в увеличении аффинности, сколько в определении специфичности связывания. В рамках работы выявляется роль полярных взаимодействия в определении оптимальной позиции связывания при помощи ОФ AutoDock4 на примере достоверных структур комплексов из базы данных CASF-2016 [4]. Проводится соотнесение относительной выгодности найденных позиций с комплементарностью полярных контактов в них. Выявляются характерные особенности полярных взаимодействий в экспериментальной геометрии лиганд-рецепторного комплекса; эти особенности соотносятся с характером электростатических взаимодействий в позициях, найденных в ходе докинга. Результаты работы позволяют более детально понять роль электростатических взаимодействий в лиганд-белковых комплексах для их лучшего учета в ОФ нового поколния для использования в разработке лекарств. Литература 1. Shaimardanov A. R., Shulga D. A., Palyulin V. A. Mend. Comm., 2023, 33, 802. 2. Shaimardanov A.R., Shulga D.A., Palyulin V.A. J. of Comp. Chem., 2024, в печати. 3. Shulga D. A., Shaimardanov A. R., Ivanov N. N., Palyulin V. A. Int. J. of Mol. Sci., 2022, 23, 15018. 4. Su M., Yang Q., Du Y., Feng G., Liu Z., Li Y., Wang R. J. of Chem. Inf. and Mod., 2018, 59, 895