ИСТИНА

Цель: сравнить точность докинга с разными силовыми полями и методами квантовой химии друг с другом. Материалы и методы: разработан новый метод – квази-докинг, используемый нами для оценки применимости силовых полей и методов квантовой химии при позиционировании лиганда в активный центр белка-мишени из заранее найденного спектра низкоэнергетических минимумов. Энергия каждой конфигурации комплекса белок-лиганд вычисляется с помощью силового поля или метода квантовой химии без использования подгоночных параметров. Такой докинг требует гораздо больше вычислительных ресурсов, чем обычный докинг, когда используется заранее рассчитанная сетка потенциалов взаимодействия пробных атомов лиганда с белком-мишенью, однако позволяет проводить докинг с учетом растворителя в одной из континуальных моделей, а также учитывать не только гибкость лиганда, но и подвижность атомов белка. Квази-докинг заключается в следующем: сначала проводится докинг с одним заданным силовым полем, и при этом сохраняется несколько тысяч низкоэнергетических минимумов, затем энергии всех этих минимумов пересчитываются в рамках другого силового поля или метода квантовой химии. Результаты: проведен докинг с помощью программы FLM, выполняющей массированный поиск низкоэнергетических минимумов энергии комплекса белок-лиганд в силовом поле MMFF94 с учетом растворителя в модели PCM. Осуществлен пересчет энергий минимумов с различными силовыми полями и методами квантовой химии с учетом растворителя, в том числе Charmm, Amber и PM7. Для 16 тестовых комплексов проведено сравнение точности позиционирования и выполнимости парадигмы докинга, которая предполагает нахождение закристаллизованного в белке положения лиганда вблизи глобального минимума энергии комплекса белок-лиганд. Для каждого комплекса сохранялось по 8192 минимума. Выводы: показаны различия при докинге методами квантовой химии и разными силовыми полями. Работа поддержана грантом РНФ № 15-11-00025. Раздел: Разработка и создание новых лекарственных препаратов