ИСТИНА

Химерные молекулы (PROTAC), нацеленные на направленную деградацию фармакологически релевантных белков при помощи их метки E3 лигазами для последующей биодеградации протеасомным комплексом, являются перспективным направлением для получения терапии для мишеней, считающихся сложно доступными для традиционных средств [1]. В настоящее время сразу несколько препаратов такого типа находятся на второй и третьей стадиях клинических испытаний. Несмотря на большую перспективу развития рациональная разработка таких препаратов встречает еще больше сложностей, чем разработка традиционных лекарств [2]. В докладе будут отражены ключевые сложности разработки химерных молекул, а также представлены принципиальные подходы к преодолению этих сложностей. Особый упор сделан на роли компьютерного моделирования для систематической разработки химерных молекул. В частности, как для поиска новых селективно связывающихся E3 лигазами фрагментов, так и для повышения потенциала оптимизации физико-химических свойств химерных молекулы предлагается использовать фармакофорную модель, построенную на основе структуры рецептора. В целом, предлагается видение о построении платформы для систематической разработки химерных молекул, используя оптимальное сочетание дизайна эксперимента, компьютерного моделирования и экспериментальных исследований для минимизации рисков, связанных с такой разработкой, и ускорения процесса получения химерных молекул - кандидатов в лекарственные препараты.