ИСТИНА

В настоящее время актуальна задача поиска новых лекарственных средств, являющих- ся ингибиторами известных биологических белков-мишеней. Ключевым этапом in silico со- временного цикла разработки нового лекарственного средства является высокопроизводи- тельный виртуальный скрининг на основе молекулярного докинга - метода молекулярного моделирования, позволяющего позиционировать низкомолекулярное вещество (лиганд) в активном центре фермента (белка-мишени) и оценивать свободную энергию связывания белка-мишени с этим лигандом. Чем меньше значение этой энергии, тем прочнее лиганд связывается в активном центре белка-мишени, а значит, потенциально сильнее воздей- ствует на фермент. На данный момент одними из самых используемых в научном сообществе программ до- кинга являются AutoDock 4.2 и AutoDock VINA. Нами показано, что результаты докинга сильно различаются как в зависимости от программы проведения докинга, ее параметров и способа подготовки структур белков и лигандов, так и от выбора трехмерной структуры белка или субъединицы гомодимера. Нашей целью является разработка методики сравнения программ докинга и выбора из них наиболее подходящей для поиска ингибиторов конкретного белка-мишени. В рам- ках данной работы разработан алгоритм сравнения программ докинга и проверки кор- ректности их работы, подобраны параметры программ AutoDock 4.2 и AutoDock VINA, оптимальные для поиска ингибиторов фермента PGHS, и проведено сравнение качества работы этих программ применительно к тому же ферменту. Разработанный алгоритм включает в себя следующие элементы: 1) Тестирование на воспроизводимость положения и энергии связывания докируемого лиганда и подбор необходимых параметров для каждой программы. 2) Тестирование на воспроизводимость исходного положения нативных лигандов для комплексов из курируемой базы PDBBind и для всех доступных комплексов анали- зируемого фермента из базы PDB. 3) Тестирование на правильность сортировки веществ из тестовой выборки в порядке сначала ингибиторы, затем не ингибиторы на основе определяемой энергии связы- вания. Тестовая выборка включает в себя вещества, про которые экспериментально известно, ингибируют ли они исследуемый фермент PGHS или нет. Текущая версия разработанного алгоритма позволила нам определить оптимальные пара- метры запуска программ Autodock 4.2 (ga_num_generations 30000; ga_num_evals 1000000; ga_pop_size 100; ga_run 100) и Autodock VINA (exhaustivenes 9) для поиска ингибиторов фермента PGHS. Анализ полученных данных показал, что Autodock VINA немого лучше сортирует тестовую выборку. Кроме того, Autodock VINA работает существенно быстрее Autodock 4.2 и дает в среднем более воспроизводимые результаты.