ИСТИНА

Актуальность темы исследования Макролидный антибиотик олигомицин А является высокоактивным ингибитором FOF1 АТФ-синтазы и проявляет высокую противогрибковую и антипролиферативную активность. Согласно данным литературы, олигомицин обладает высокой селективностью по отношению к опухолевым клеткам, способен подавлять жизнедеятельность стволовых и малопролифелирующих злокачественных клеток, а также преодолевает несколько типов механизмов лекарственной устойчивости. Однако, практическое применение этого антибиотика ограничено его высокой токсичностью для клеток млекопитающих и низкой растворимостью в водных средах. Важнейшим методом оптимизации физико-химических и фармакологических свойств природных антибиотиков является их химическая модификация. Синтез ранее неизвестных производных олигомицина А позволит получить новые данные о связи структура-активность в этом ряду и может привести к открытию низкотоксичных полусинтетических олигомицинов, сохраняющих химиотерапевтические свойства исходного антибиотика. Целями исследования ставилась разработка новых направлений химической модификации и получение данных о связи структура-активность в ряду макролидного антибиотика олигомицина А. Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи: − модификация двойных С-С и С-О связей олигомицина А; − модификация боковой гидроксипропильной цепи антибиотика; − ацилирование гидроксильных групп макроцикла антибиотика; − очистка и установление строения новых производных олигомицина А с помощью физико-химических методов анализа; − анализ связи структура-активность на основе результатов скрининга биологической активности новых производных олигомицина А. Научная новизна Разработаны новые методы селективной химической модификации олигомицина А: региоселективное каталитическое гидрирование двойных связей олигомицина, регио- и стереоспецифичное восстановление карбонильных групп 4 антибиотика, эпоксидирование С16-С17 двойной связи с последующим раскрытием цикла, [4+2] циклоприсоединение к диеновой системе, а также найдены способы селективного ацилирования, окисления, эпимеризации С33-OH группы и ацилирования С9-ОН группы антибиотика без использования защитных групп. Изучение биологических свойств производных олигомицина А позволили получить новые данные о связи структура-активность. Впервые найдены высокоактивные и менее токсичные полусинтетические производные олигомицина А. Теоретическая и практическая значимость работы Разработанные в рамках выполнения диссертационного исследования методы химической модификации олигомицина А могут быть использованы для модификации других антибиотиков со схожей структурой и ценной биологической активностью (маклафунгин, неомаклафунгины, оссамицин и др.). Ряд полученных производных олигомицина А, обладающих сниженной цитотоксичностью и высокой активностью, перспективен для дальнейших углубленных биологических исследований. Кроме того, полусинтетические производные олигомицина А востребованы для исследования механизмов формирования антибиотикорезистентности. Методология и достоверность диссертационного исследования В рамках выполнения данного исследования новые методики получения полусинтетических производных изложены достаточно подробно для возможности их воспроизведения, физико-химические и спектральные характеристики полусинтетических олигомицинов приведены в полном объеме. Очистка полученных соединений проведена методами прямой колоночной хроматографии и флеш-хроматографии. Установление строения проведено с помощью современных методов физико-химического анализа: спектроскопии ЯМР, включая двумерные корреляционные спектры, и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS ESI). Оценка чистоты проводилась методом ВЭЖХ. Положения, выносимые на защиту: 1. Химическая модификация антибиотика олигомицина А является перспективным способом оптимизации его биологических свойств (снижения токсичности и сохранения высокой противоопухолевой и противогрибковой активности). 5 2. Для выявления связи структура-активность целесообразна разработка селективных методов модификации структуры олигомицина А по трем направлениям: (I) трансформация двойных С-С и С-О связей макроцикла, (II) трансформация боковой гидроксипропильной цепи и (III) ацилирование гидроксильных групп антибиотика. 3. Модификацию олигомицина возможно осуществить за 1-2 стадии с использованием коммерчески доступных реагентов без применения защитных групп. Селективность трансформации этого антибиотика достигается за счет различий в реакционной способности функциональных групп, стерических факторов, хирального окружения и подбора реагентов, катализаторов и других условий реакций. 4. Наиболее перспективными направлениями модификации олигомицина являются трансформация боковой гидроксипропильной цепи и ацилирование С9-ОН группы. Ряд производных, модифицированных по С33 и С9 положениям, проявляют высокую активность и сниженную токсичность in vitro.