ИСТИНА

Прегнан Х рецептор (PXR, англ.: pregnane X receptor) и конститутивный андростановый рецептор (CAR, англ.: constitutive androstane receptor) являются членами суперсемейства ядерных рецепторов – лиганд-активируемых факторов транскрипции клеток. Взаимодействуя с соответствующими лигандами, коактиваторами и корепрессорами они контролируют защиту организма от ксенобиотиков, дифференцировку клеток, поддержание гомеостаза и метаболические процессы (Creamer B. A. et al., 2020; Lynch C. et al., 2021; Bwayi M. N. et al., 2022; Kamaraj R. et al., 2022; Little M. et al., 2022; Yoshinari K. et al., 2022). В частности, было показано, что PXR и CAR регулируют экспрессию ферментов I (изоферментов цитохрома P450 CYP3A и CYP2B) и II фазы биотрансформации (УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1А1), сульфотрансферазы, переносчиков лекарственных средств (MDR1, MRP2) (Schneider M. et al., 2022), а CAR, кроме того, подавляет экспрессию ферментов углеводного и липидного обменов (Chen K. et al., 2019; Skandalaki A. et al., 2021; Lv Y. et al., 2022). PXR и CAR локализуются преимущественно в печени и кишечнике (Little M., 2022). Классическим индуктором PXR является рифампицин, CAR – фенобарбитал (Kachaylo E.M. et al., 2011; Kamaraj R. et al., 2022). Окислительный стресс (ОС) – патологический процесс, возникающий вследствие гиперпродукции активных форм кислорода (АФК) с одной стороны и недостаточной емкости антиоксидантной системы защиты с другой (Надеев А.Д. и др., 2014; Цейликман В. Э. и др., 2022; Sahoo B. M. et al., 2022). Развитие ОС вызывает повреждение биомакромолекул (белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот) и, как следствие, нарушение нормального функционирования клеток, вплоть до их гибели путем некроза или апоптоза (Liguori I. et al., 2018; Xiang M. et al., 2021; Sahoo B. M. et al., 2022). Кроме того, было показано, что АФК могут выполнять и регуляторную роль, запуская внутриклеточные сигнальные каскады, например, Nrf2/Keap1/ARE. Ядерный фактор эритроидного происхождения-2 (Nrf2, англ.: nuclear factor erythroid 2-related factor 2) в физиологических условиях находится в неактивной форме в цитозоле за счет связывания с белком Keap1, что способствует его быстрой деградации (Yu C. et al., 2021). При развитии ОС АФК способствуют диссоциации Nrf2 и Keap1 путем окисления ключевых остатков цистеина (Cys273, Cys288 и Cys151), регулирующих активность Keap1, или путем активации таких киназ, как протеинкиназа С, митоген-активируемые протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы, которые фосфорилируют Nrf2 (Kaspar J. W. et al., 2009; Kim K. C. et al., 2010). Далее диссоциированный Nrf2 транслоцируется в ядро и связывается с элементами антиоксидантного ответа (ARE, англ.: antioxidant response elements), запуская транскрипцию генов, кодирующих антиоксидантные ферменты, а также ферменты, метаболизирующие ксенобиотики, в том числе NAD(P)H-хиноноксидоредуктазу, глутатионтрансферазу, УДФ- глюкуронилтрансферазу, CYP2A5 (Kaspar J. W. et al., 2009; Kim K. C. et al., 2010). Оксид азота (II) (NO) – эндогенная сигнальная молекула, которая реализует свои основные физиологические функции (участие в вазодилатации, синаптической передаче сигнала, нейрогенезе и т.д.) через активацию растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) (Pйrez-Torres I. et al., 2020). С другой стороны, при взаимодействии АФК с NO образуются активные формы азота (АФА), например, пероксинитрит, который самостоятельно участвует в многочисленных сигнальных каскадах, а также вызывает повреждение биомолекул (Кытикова О. Ю. и др., 2019; Калинин Р. Е. и др., 2021; Дерягина В. П. и др., 2021). Поскольку в результате развития окислительного и нитрозативного стресса (ОС/НС) накапливаются продукты повреждения эндогенных молекул, которые являются токсичными для клеток, можно предположить, что в защите клеток от их воздействия могут принимать участие PXR и CAR. Многогранная регуляторная роль NO, АФК и АФА также дает возможность предположить, что в их сигнальных каскадах также могут участвовать данные рецепторы. Изучение влияния пероксида водорода (Н2О2) и NO на PXR и CAR, а также выявление механизмов данного влияния является актуальной проблемой биохимии, решение которой позволит расширить представление о молекулярных механизмах регуляции данных рецепторов, разработать подходы к направленной модуляции их активности и оценить их роль в защите клеток от окислительного и нитрозативного стресса.