ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ФНКЦ РР |
||
Болезнь Альцгеймера – это тяжелое нейродегенеративное заболевание головного мозга, приводящее к потере памяти и прогрессирующей деградации личности. Болезнь Альцгеймера была впервые описана более ста лет назад, но широкое исследование причин, симптомов, факторов риска и методов ее лечения проводится только последние 30 лет. Хотя исследователи продвинулись далеко вперед в этом вопросе, причины возникновения данного заболевания, за исключением его некоторых наследственных форм, остаются неизвестными. Согласно «амилоидной гипотезе», бета-амилоид по неизвестным до конца причинам образует нейротоксические растворимые олигомеры, которые в дальнейшем агрегируют с образованием нерастворимых амилоидных бляшек в определенных участках головного мозга. В недавних работах было показано, что ионы переходных металлов, такие как цинк, медь или железо, способствуют процессу агрегации пептида. Было также показано, что усеченная форма бета-амилоида, состоящая из аминокислотных остатков 17-42, не образует отложений in vivo, а, следовательно, участок 1-16, называемый металлсвязывающим фрагментом бета-амилоида, играет ключевую роль в процессе образования амилоидных бляшек. Целью данной работы является определение пространственной структуры металлсвязвающего домена бета-амилоида крысы (RatAβ(1-16)), металлсвязывающего домена бета-амилоида человека содержащего замену гистидина на аргинин в шестом положении (AβH6R(1-16)) и металлсвязывающего домена бета-амилоида человека содержащего изомеризованный остаток аспаргиновой кислоты в положении 7 (AβD7iso(1-16)) в свободной форме и в комплексе с ионом цинка, а также установление влияния строения указанных пептидов на олигомеризацию бета-амилоида при болезни Альцгеймера. В работе впервые разработан протокол расчета структур коротких пептидов на основе данных полученных методом ЯМР с помощью пакета программ молекулярной динамики GROMACS, с использованием растворителя в явном виде. Путем изменения кода программы GROMACS, добавлена опция, которая позволяет изменять вес ограничений на расстояния в процессе расчета. Впервые определенна структура металлсвязывающего домена бета-амилоида крысы в свободной форме и в комплексе с ионом цинка. Было выявлено, что в свободном состоянии пептид состоит из двух структурированных концевых субдоменов, соединенных подвижным линкером. Комплекс металлсвязывающего домена бета-амилоида крысы с ионом цинка представляет собой димер, состоящий из двух цепей пептида одинаковой структуры связанных с одним ионом цинка. Цепи пептида в димере имеют параллельную ориентацию с С-концами направленными в противоположные стороны. На основе определенной структуры димера впервые высказана гипотеза о том, что ориентация С-концов пептида в димере препятствует дальнейшей агрегации гидрофобных фрагментов Aβ, что может являться причиной устойчивости крыс к болезни Альцгеймера. Полученное семейство структур димера депонировано в банк данных белковых структур PDB (код 2LI9). Впервые определенна структура металлсвязывающего домена изоформы бета-амилоида человека, соответствующего продукту английской мутации AβH6R(1-16) в комплексе с ионом цинка. Комплекс представляет собой димер, состоящий из двух цепей пептида идентичной структуры, связанных с одним ионом цинка, при этом топология димера AβH6R(1-16) существенным образом отличается от топологии димера RatAβ(1-16). На основе полученной структуры димера AβH6R(1-16) и ранее определенной структуры олигомера, состоящего из фрагментов Aβ(17-42), построена модель олигомера полноразмерного AβH6R в комплексе с Zn2+. Результаты моделирования показали, что образование димера способствует дальнейшей олигомеризации бета-амилоида человека, содержащего замену гистидина на аргинин в шестом положении. Семейство структур комплекса AβH6R(1-16) с ионом цинка депонировано в банк данных белковых структур PDB (код 2MGT).
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|---|---|---|---|---|
1. | Автореферат | 2014_Istrate_autoref.pdf | 1,5 МБ | 23 декабря 2014 |