Цитопротекторы на основе соединений биогенных металлов с управляемым эффектом действияНИР

Cytoprotectors based on biogenic metals with controlled mode of pharmacological action

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 7 февраля 2018 г.-31 декабря 2018 г. Цитопротекторы на основе соединений биогенных металлов с управляемым эффектом действия
Результаты этапа: Получена серия лигандов, содержащих цитопротекторный антиоксидантный фрагмент и координирующие гетероциклические группы. Реакция аминолиза хлорангидридов органических кислот с фрагментом 2,6-ди-трет-бутилфенола аминами с пиридиновой и имидазольной группами проводит к замещенным амидам. Также, синтезированы соответствующие гидрофильные формы в виде гидрохлоридов. Соединения охарактеризованы совокупностью физико-химических методов анализа (ЯМР, ИК-спектроскопия, РСА, элементный анализ). Изучена антиоксидантная активность и способность к переносу электрона для серий соединений на основе амидов, сульфимидов, диоксимов, гидразинов, тиолов и кислот, содержащих антиоксидантную 2,6-ди-трет-бутилфенольную группу, а также исследована in vitro активность соединений в процессах пероксидного окисления липидов гомогенатов печени и мозга крыс. Обнаружена корреляция антиоксидантной активности соединений между длиной линкера между фенольным и амидным фрагментами и положением заместителя в пиридиновом кольце. Таким образом, создан задел для получения новых координационных соединений биогенных металлов. За 2018 год опубликовано 9 работ (2 статьи, 7 тезисов докладов) с упоминанием о поддержке РФФИ, материалы которых доложены на Всероссийской конференции InorgChem2018.
2 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Цитопротекторы на основе соединений биогенных металлов с управляемым эффектом действия
Результаты этапа: Ссинтезирована серия новых 2,6-ди-трет-бутилфенолов с пиридиновым фрагментом. Соединения охарактеризованы методами ЯМР, ИК, рентгеновского и элементного анализа. Антирадикальную активность соединений оценивали в модельных реакциях с 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилом (ДФПГ-тест) и в реакции переноса электрона (CUPRAC-тест). Показано, что модифицированные 2,6-ди-трет-бутилфенолы обладают радикальной активностью пролонгированного действия, достигая максимума через 20 ч. Изучены антиоксидантные свойства in vitro при окислении линолевой кислоты ферментом липоксигеназой, в реакции с супероксид анион радикалом, генерируемым в системе ксантин/ксантиноксидаза, и при индуцированном пероксидном окислении липидов гомогенатов печени крысы. Эксперименты по пероксидному окислению липидов продемонстрировали высокую антиоксидантную активность как для липофильных, так и для гидрофильных соединений. Анализ «структура-активность» показывает, что длина линкера между функциональными группами и положением заместителя в пиридиновом цикле влияет на антиоксидантную активность. Результаты этого исследования открывают возможности для поиска новых водорастворимых цито-, нейропротекторов и физиологически активных соединений с антиоксидантным механизмом действия. Для полученных соединений обнаружена также радиопротекторная активность. Производное орто-замещенного пиридина оказалось наиболее активным. В дозировке от 0 до 50 г оно приводит к защите плазмиды от радиационно-индуцированных повреждений. Зависимость эффекта от дозы в присутствии производного орто-замещенного пиридина близка к линейному виду. Также это соединение оказалось более эффективным радиопротектором, чем N-ацетил-L-цистеин (NAC) в исследуемой системе наночастиц золота, которое применяется в качестве радиосенсибилизатора для увеличения эффективности лучевого воздействия на биологические системы.
3 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Цитопротекторы на основе соединений биогенных металлов с управляемым эффектом действия
Результаты этапа: За два предыдущих этапа Проекта была синтезирована серия амидов содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола и пиридина и их гидрофильные формы. Соединения охарактеризованы методами ИК спектроскопии, ЯМР, РСА и элементного анализа. Редокс свойства соединений изучены методом циклической вольтамперометрии (ЦВА). Результаты ДФПГ-теста и CUPRAC-теста показли, что модифицированные 2,6-ди-трет-бутилфенолы обладают антиоксидантной активностью пролонгированного действия. Антиоксидантные свойства соединений изучены in vitro с использованием ферментов липоксигеназа, ксантиноксидаза и Fe3+индуцированного пероксидного окисления гомогенатов липидов печени крыс. Установлено, что длина линкера между функциональными группами и положение заместителя в пиридиновом цикле влияет на антиоксидантную активность соединений. Синтез комплексов олова с фрагментами желчных кислот был осуществлен путем взаимодействия хлоридов трифенилолова и триметилолова и желчных кислот (Схема 1). Соединения охарактеризованы методом ЯМР, 1Н, 13С. Также были получены комплексы с производными глицерретовой кислоты HL4 и HL5. Синтез комплексов олова 7-10 на основе производных синтетических полициклических кислот осуществлен путем взаимодействия хлоридов трифенил- и триметилолова и производных глицерретовой кислотs в MeOH в течение 6 ч при нагревании (Схема 2). Реакции проводились без добавления щелочи. Исследование in vitro цитотоксичности комплексов олова на клеточных линиях рака человека HCT116, MCF-7, A549 и на здоровых клетках фибробластов WI38 показало, что наибольшей цитотоксической активностью обладают производные трифенилолова, значения IC50 которых лежат в наномолярном диапазоне. Методом проточной цитофлуориметрии показано, что комплексы олова индуцируют апоптоз. Максимальное количество клеток обнаружено в раннем апоптозе. С помощью метода совместного культивирования раковых и условно нормальных клеток обнаружена селективность действия комплексов олова по отношению к раковой клеточной линии A549 по сравнению с нормальными клетками. Анализ «структура-активность» при изучении клеточного цикла показал, что природа заместителя в оловоорганическом соединении и полициклической кислоты определяет характер действия на пролиферацию клеток.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".