ИСТИНА

Цель проекта состоит в разработке новых ингибиторов биосинтеза белка, являющихся производными 16-членного макролида тилозина или 14-членного макролида эритромицина, на основе знаний о механизмах связывания макролидов в рибосомном туннеле и конформационной подвижности их сайта связывания. Предполагается, что эти сведения позволят создать ингибиторы трансляции, превосходящие или сопоставимые по активности с известными макролидами и способные преодолевать резистентность бактерий к известным антибиотикам. В течение первого полугодия в соответствии с планом методом симуляции молекулярной динамики были изучены взаимодействия ряда известных макролидов (эритромицин, тилозин, 5-O-микаминозилтилонолид и аминокислотные производные последнего) с большой субчастицей бактериальной рибосомы и исследована конформационная подвижность сайта связывания макролидов. При этом был выявлен аллостерический эффект влияния конформационных изменений в сайте связывания макролидов на пептидилтрансферазный центр. Предполагается, что реализация этого согласованного конформационного изменения будет препятствовать пептидилтрансферазной реакции. Во втором полугодии на основании полученных сведений с целью поиска структур потенциальных ингибиторов трансляции был выполнен виртуальный скрининг, наиболее перспективные из полученных структур были изучены методом молекулярной динамики. Далее предполагается доработка предложенных на первом году НИР структур сообразно требованиям органического синтеза методами молекулярного моделирования. Синтез наиболее перспективных доработанных структур. Экспериментальное оценка активности по подавлению трансляции.