ИСТИНА

Фундаментальные исследования по применению суперкомпьютеров: моделирование взаимодействия белков с низкомолекулярными веществами (лигандами), с целью разработки биологических активных веществ, таких, как, например, ингибиторы, которые могут стать основой для новых лекарств; атомистическое моделирование высокоэнергетического напыления оптических покрытий - тонких аморфных пленок технологической толщины, содержащих миллионы атомов, с помощью методов молекулярной динамики, с целью прогнозирования структурных, механических и оптических свойств таких покрытий; прогностические модели персонализированной медицины, на основе технологии байесовских сетей и баз данных пациентов. Новизна в алгоритмах глобальной оптимизации, программах для расчета энергии связывания белок-лиганд, в новых моделях растворителя, в практической разработке ингибиторов совместно с экспериментаторами, измеряющим активность разработанных соединений; для персонального прогноза состояния пациентов с использование байесовских сетей, оптимизация этих сетей с целью повышения надежности предсказания состояния конкретного пациента по его персональным данным; большие кластеры, содержащие несколько миллионов атомов для молекулярно-динамического моделирования, новая методология применения методов молекулярной динамически для моделирования процессов напыления тонких аморфных плёнок.

Basic research on the use of supercomputers: modeling the interaction of proteins with low molecular weight compounds (ligands), with the aim of developing biological active substances, such as, for example, inhibitors that can become the basis for new drugs; atomistic modeling of the high energy deposition of optical coatings - thin amorphous films of technological thickness containing millions of atoms, using molecular dynamics methods to predict the structural, mechanical and optical properties of such coatings; prognostic models of personalized medicine based on Bayesian network technology and patient databases. Novelty in global optimization algorithms, programs for calculating the protein-ligand binding energy, in the practical development of inhibitors together with experimenters measuring the activity of the developed compounds; for personal prediction of the patient’s outcomes using Bayesian networks, optimization of these networks in order to increase the reliability of predicting the patient’s outcome according to his personal data; large atomistic clusters containing several millions of atoms for the molecular dynamics simulation, new methodology of molecular dynamic application for modeling of thin amorphous films deposition.

Разработка новых программ докинга на основе новых алгоритмов поиска спектра низкоэнергетических минимумов на многомерной поверхности энергии комплексов белок-лиганд. Разработка и параметризация новых неявных моделей растворителя. Разработка бессеточных программ докинга с учетом растворителя при учете межатомных взаимодействий в классическом силовом поле и при использовании полуэмпирических методов квантовой химии. Повышение точности расчетов свободной энергии связывания белок-лиганд на основе применения методов молекулярного моделирования и детального исследования формы многомерной энергетической поверхности белков, лигандов и их комплексов. Разработка новых ингибиторов системы свертывания крови и других биологических систем. Разработка и применение вероятностных прогностических моделей на основе технологии байесовских сетей и баз данных пациентов для экспертных систем персонализированной медицины.

Проведенные исследования и полученные результаты показали возможность атомистического моделирования нанослоев интерференционных покрытий и получение соответствующих наблюдаемых величин. Разработанный аппарат моделирования перспективен для моделирования напыления покрытий и на основе других материалов. Полученные результаты дают основание полагать, что дальнейшая разработка ингибиторов фактора XIa целесообразна: по пути оптимизации уже найденных нами новых ингибиторов и по пути поиска новых ингибиторов в других базах данных. Дальнейшая параметризация неявных моделей растворителя - необходимое условие повышения их точности и точности докинга с учетом растворителя. При применении Байесовских сетей для гепатита С показало, что необходимо дальнейшее увеличение базы данных пациентов для улучшения результатов проверки на контрольной группе.

Разработан вычислительный аппарат суперкомпьютерного атомистического моделирования процесса напыления тонких оптических интерференционных покрытий методом IBS (Ion Beam Sputtering). В результате моделирования получено изменение плотности напыленной по ее толщине, концентрация точечных дефектов, статистика колец (характеристика диоксида кремния), шероховатость напыленной пленки в зависимости от ее толщины, напряжения в напыленной пленке. Исследованы характеристики напыленных пленок от энергии напыляемых ионов, температуры напыления, термического отжига пленок после напыления. Пройден первый этап разработки ингибиторов фактора свертываемости крови XIa: сделана атомистическая модель белка-мишени, проведен с помощью докинга виртуальный скрининг двух баз готовых соединений, отобраны лучшие соединения – кандидаты в ингибиторы, и для них проведен постпроцессинг с помощью нового квантово-химического полуэмпирического метода PM7. Для первой группы из 9 отобранных и полученных соединений все 9 показали ингибирующую активность на уровне от 10 до 100 микромоль. Вторая группа из 14 соединений планируется для экспериментальной проверки в начале 2017 г. Разработана методика параметризации неявных моделей растворителя, учитывающая самосогласованную подгонку параметров моделей, описывающих как полярную, так и неполярную составляющие энергии гидратации молекул. Проведен первый этап подгонки радиусов для построения поверхности SES для расчета полярной составляющей взаимодействия молекул с водой методами PCM, SGB и COSMO. Технология байесовских сетей применена при определении особенностей течения хронического гепатита C по персональным параметров пациентов. Благодаря этому для некоторых состояний пациентов были выявлены важнейшие прогностические параметры пациентов, характеризующие течение заболевания, повышена надежность предсказаний состояний пациентов. Введены гистограммы риска, с помощью которых любого нового пациента можно отнести к одной из четырех групп риска.