ИСТИНА

В соответствии с планом исследований, включающим разработку иммобилизованных хиральных органокатализаторов, кислот Льюиса и Бренстеда, а также получения активных нанокатализаторов на основе Pd, Au, Cu, в 2015 г. были выполнены следующие работы. 1) Полученные ранее иммобилизованные на полимере Меррифилда комплексы Cu(OTf)2*RBox были исследованы в различных реакциях Фриделя-Крафтса индола с активированными алкенами и кетонами.. В реакции индола с диэтил бензилиденмалонатом при температуре -30оС и использовании в качестве растворителей этанола, дихлорметана, этилацетата и ацетона энантиоселективность процесса достигает 93%, однако максимальный химический выход продуктов присоединения возможен только в этаноле, смеси этанол-ТГФ (1:1) и дихлорметан. Исследование по рециклизации иммобилизованного катализатора показало, что во втором цикле химический выход немного уменьшается, а далее остается неизменным, при этом энантиоселективность не уменьшается даже в пятом цикле. В реакциях замещенных индолов с бензилиденмалонатами, также несущими дополнительные заместители, в большинстве случаев продукты были получены с высокими химическими выходами и хорошей оптической чистотой (наибольший химический выход 99%, наилучшая энантиоселективность 97% ее). Необходимо использование этилового эфира, поскольку в случае метилового происходит заметное падение энантиоселективности присоединения. Данный иммобилизованный катализатор был исследован также в реакции 5-замещенных индолов с другим акцептором Михаэля - метил (E)-2-оксо-4-фенил-3-бутеноатом в среде МеОН-ТГФ при -30оС и -78оС в связи с большей реакционной способностью субстрата. Данные реакции обеспечили меньшие химические выходы и худшую энантиоселективность, чем указанные выше. Максимальный химический выход составил 94%, наилучшая энантиоселективность – 67% Вместе с тем, иммобилизованный катализатор способствовал лучшему химическому выходу продукта, чем его гомогенный аналог, который к тому же практически не обеспечил энатиомерного избытка. В реакции с еще более активным кетоном CF3C(O)COOR не удается даже при очень низких температурах осуществить исключительно каталитическую реакцию, поскольку конкурирующий с ней некаталитический процесс проходит с высокой скоростью, в связи с чем реакция не является энантиоселективной. Реакция индола с кумарином исследована в гомогенном варианте при катализе комплексами бис(оксазолиновых) лигандов с R = Bn, Ph, iPi, tBu в присутствии Cu(OTf)2 в ТГФ при комнатной температуре. Химический выход продуктов присоединения не превысил 59%, а энантиоселективность – 50%, тогда как при катализе Cu(OTf)2 без лигандов в аналогичных условиях выход составил 76%. Использование иммобилизованного катализатора дало еще менее выразительные результаты. 2) Был получен новый органокатализатор – производное пролинола, иммобилизованного на полистирол. Данный гетерогенный катализатор был изучен в двух реакциях: -аминирования насыщенных альдегидов и в реакции Михаэля коричного альдегида с дибензилмалонатом. Его каталитическую активность в реакции -аминирования исследовали на примере общедоступных алифатических альдегидов, а образующиеся в ходе реакций α-гидразоальдегиды in situ восстанавливали боргидридом натрия до соответствующих α-гидразоспиртов. Для предотвращения деструкции катализатора использовали микроволновое облучение с минимальной мощностью, реакцию вели при максимальной скорости перемешивания и без использования растворителя. Присоединение к диэтилазодикарбоксилату происходит с высокими химическими выходами, но низкой энантиоселективностью, а при использовании менее реакционноспособного дибензилазодикарбоксилата выходы -гидразоспиртов уменьшились, однако их оптическая чистота превысила 99% ee. Продемонстрирована возможность использования гетерогенного катализатора в 3 циклах без заметного падения энантиоселективности присоединения. Исследование опубликовано в Mendeleev Commun., 2015, 25, 410-411. Исследование каталитической активности указанного иммобилизованного катализатора в реакциях, протекающих по механизму иминиевой активации, проводили на реакции присоединения малонатов к α,β-ненасыщенным альдегидам. Показано, что наилучшие химические выходы (до 83%) и энантиоселективность (до 92% ее) достигаются при проведении реакции с дибензилмалонатом в дихлорметане при комнатной температуре в присутствии 20-100 мол% трифлата кальция, при этом макисмальная энантиоселективность достигла 99%. 3) Синтезирован модельный лиганд – производное PyBox, содержащий 1,2,3-триазольный цикл, изучено влияние последнего на активность и селективность катализатора. В модельной реакции присоединения фенилацетилена к бензилиденанилину, катализируемой Cu(MeCN)4OTf в присутствии данного лиганда, химический выход целевого продукта составил 90%, а его оптическая чистота – 96% ее, что даже немного превосходит результаты, полученные ранее с другими PyBox лигандами, не содержащими триазольного заместителя. Таким образом, наличие последнего не должно оказывать негативное влияние на активность и селективность катализаторов в данной реакции. С целью получения растворимых иммобилизованных катализаторов для проведения данной реакции в гомогенных условиях мы осуществили иммобилизацию указанного PyBox-лиганда на полиэтиленгликоль ПЭГ-5000. Иммобилизованный PyBox-лиганд также был исследован в вышеуказанной модельной реакции, при этом оказалось, что полимерный носитель на основе полиэтиленгликоля существенно замедляет присоединение. Вероятно, это связано со значительным увеличением вязкости полученной реакционной смеси. В оптимизированных условиях максимальная конверсия составила 47%, а энантиомерный избыток - 92%. Понизить вязкость и увеличить конверсию до 93%удалось при проведении реакции при 50°С, однако энантиомерный избыток снизился до 72%. 4) В целях изучения асимметрического [3+2] циклоприсоединения алленов к N-адамантилзамещенным малеимидам в 2015 г. осуществлена оптимизация синтеза малеимидов с использованием бензиламина и п-толуидина. С использованием оптимизированной методики был получен представительный ряд не описанных ранее адамантансодержащих замещенных малеимидов с выходами до 56%. Неасимметрический вариант циклоприсоединения аллена к адамантилзамещенному малеимидам исследован на примере трех адамантан-содержащих малеимидов и прошел с выходами, близкими к количественным. 5) За истекший год в области катализа наночастицами палладия удалось закончить большое исследование, связанное с доказательством того, что пинцерные системы без фосфиновых лигандов не являются катализаторами реакций кросс-сочетания, а выступают в качестве “резервуара” для генерации палладиевых наночастиц, которые, реагируя с арилгалогенидом, оказываются в растворе и осуществляют реакцию. В условиях медленного образования PdNPs (slow release) реакция (Heck, Suzuki) осуществляется с количественным выходом, как для арилиодидов, так и для арилбромидов. Реакция может быть прервана добавлением металлической ртути, но после её удаления, продолжается с тем же индукционным периодом (величина которого зависит от природы арилгалогенида) и практически с той же скоростью (характер кинетической кривой сохраняется). Таким образом, доказано присутствие и участие в стадии окислительного присоединения гетерогенных PdNPs, что не исключает дальнейшего перехода в раствор ArPdX, и осуществления обычного каталитического цикла с гомогенным характером. Иммобилизованный на PEG с помощью “click” методологии пинцерный комплекс может быть повторно использован в нескольких циклах без потери каталитической активности. Показано, что координационные пинцерные комплексы, в отличие от комплексов с ковалентной связью C-Pd, обладают значительно большей реакционной способностью (меньший индукционный период, связанный с восстановлением в PdNPs), но и продолжительность их жизни значительно меньше. Это подтверждает реакция, катализируемая солью палладия PdCl2(MeCN)2, которая также является источником PdNps. Скорость реакции максимальна, но уже при 50% конверсии реакция заканчивается в результате агрегации палладия. Данное исследование опубликовано в Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 417-429. Нами впервые получены прямые доказательства гомогенного характера реакции Suzuki, катализируемой PdNPs. Наночастицы палладия, полученные в результате вакуумного испарения металлического палладия на подложку из поливинилового спирта, после удаления подложки оказались эффективными в реакциях иодбензола и п-иоданизола, но плохо катализировали реакцию п-иодтолуола и были совершенно неактивны в реакциях с арилбромидами (даже активированными). Однако совместное проведение реакции п-иоданизола с арилбромидом или п-иодтолуолом позволило количественно осуществить обе реакции. Аналогичное явление наблюдалось при использовании PdNPs, полученных в многостенных углеродных нанотрубках. В этом случае не реагирующие с PhB(OH)2 арилбромиды оказывались реакционноспособными в присутствии п-иоданизола и, более того, иногда выход продукта с их участием превышал выход продукта p-MeOC6H4Ph. Все эти явления были нами объяснены с точки зрения гетерогенного характера первой стадии – окислительного присоединения ArX к PdNPs, и гомогенного характера остальных стадий, что является прямым доказательством “leaching”. Данное исследование опубликовано в ChemCatChem, 2015, 7, 2113-2121.

During last 15 years great changes took place in the organic chemistry. The problems which were posed before like the formation of C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp), C(sp2)-E were solved using catalytic reactions with simple and reliable protocols. No less important is the rate with which the chemists throughout the world began to absorb new methods. This led to an increasing competition in the field of catalysis, and especially asymmetric catalysis became the main contemporary tendency. Our project has been aimed at the investigation of “hot points” of the catalysis in the organic synthesis: these are nanocatalysis and asymmetric catalysis using Lewis and Bronsted acids, as well as metal-free organocatalysis. In spite of certain difficulties with acquiring the equipment and chemicals needed for the implementation of the project, we managed to fulfil all tasks and obtained important results, though not all of them were in accordance with our expectations. 1) In the field of nanocatalysis we investigated the main reactions of C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp) bonds formation catalyzed by nanopalladium catalysts (PdNPs). We studied the Heck, Suzuki, carbonylation, cyanation reactions in the presence of PdNPs stabilized by the two types of polymers: copolymer of vinylstyrene with ethyleneoxide (PS-PEO) and copolymer of vinylimidazole with vinylcaprolactame (PVI-PVC). The first type of the catalyst allowed the reaction in water and its activity did not decrease in 5 cycles and more. The second polymer allowed the increase of the reaction temperature and the use of DMF as a solvent what was important for the reactions with less reactive and water-insoluble aryl bromides. In this case the catalyst was also used repeatedly. Thus, the problem of three “R” (recovery, recyclization and reuse) in these cases was successfully solved. A special attention during the project implementation was paid to the questions of the mechanisms of organometallic reactions, estimation of nucleophilicity of the reacting species, “leaching” problem which are of great importance for the repeated use of the catalyst. We showed that PdNPs could be not less, but sometimes even more active catalyst than homogeneous palladium complexes with expensive and toxic ligands. We put forward the explanation of this observation. On the other hand, using an exemplary Suzuki coupling with nanostructurized Pd black (i.e. Pd which was depositied by the vacuum evaporation on the polyvinyl alcohol and Pd(II) reduced inside the carbon nanitubes), we showed the real mechanism to be a heterogeneous oxidative addition of ArX to PdNPs followed by the reaction of “ArPdX” in a convenient homogeneous catalytic cycle. This important problem in the difference of homogeneous and heterogeneous catalysis, which border is actually nanocatalysis, is to be investigated using various methods and different reactions. We started the change of expensive palladium for other metals like copper, nickel and iron, including the application of nanoparticles of these metals in the catalytic processes. The reduction of CuCl2 gave CuNPs immobilized on various inorganic solid supports (TiO2, МК-10, zeolite, carbon). Thus obtained CuNPs possess small size (1-2 nm) and their catalytic ability was tested in the formation of C-C bonds (Sonogashira reaction), C-S bonds (arylation of thiophenol), and C-N bonds (arylation of benzimidazole, imidazole, pyrazole and indole). The nature of the support was found to influence the reaction outcome, moreover this influence was different for different reactions. The reactions forming C-C and C-S bonds were catalyzed predominantly by CuNPs/zeolite particles, but in the azoles arylation reactions each certain compound preferred its own catalyst. As CuNPs possess an oxidized film containing Cu2O and CuO, it is natural to suppose that these oxides are the source of the active catalyst. One cannot exclude that these oxides are partially dissolved and they catalyze the process in the solution. The support can also interact with the reagents like a triple bond of alkynes or form hydrogen bonds with ArSH or azoles. These results show that it is impossible to find a universal catalyst for all reactions. The recyclization experiments demonstrated the possibility of the repeated use of the catalyst at least in 3-4 cycles. 2) In the field of the asymmetric catalysis using Lewis acids and their chiral complexes we carried out a vast examination of Friedel-Crafts reactions between indole and Michael acceptors. We found out that Mg and Ca salts demonstrated excellent catalytic properties. It is obvious that the passage from the transition metals and lanthanides salts to main group metal salts is an important event in this field. These salts were active even in such reactions where Zn, Cu and Sc salts, i.e. the most widely used Lewis acids, proved to be of low efficiency. However, the activity of Mg and Ca salts is highly selective and depends on many factors: the nature of the Michael acceptor, solvent, and what is rather curious, on the nature of the counter-ion. In the majority of cases the influence of these factors is enough serious and governs the possibility of the reaction. We studied the activity of Mg(OTf)2, Mg(NTf2)2, Mg(ClO4)2, MgI2, and the latter showed the best results. Some reactions ran to completion at room temperature in several minutes. The problem here is the formation of a side product possessing two indole fragments which emerges due to excessive activity of the catalyst. Such reactions should be conducted at low temperature to be fully selective. This observation gives hope for high enenatiomeric excesses in the reactions catalyzed by chiral complexes of magnesium MgX2L*. As the Lewis acid in the course of the Friedal-Crafts/Michael addition reactions can coordinate to indole nitrogen atom and olefin carboxylic oxygen atoms, thus activating both reagents, one can suppose that cooperative catalysis might take place. Indeed, we have shown that in the case of the reactions which cannot be properly catalyzed by Mg or Ca salts taken separately, their mutual action could provide reactions affording good yields. We may well suppose that the affinity of these two metals to nitrogen and oxygen is different and the phenomenon of the cooperative catalysis should be studied more thoroughly. The application of the Cu(II) complexes with chiral bisoxazoline (BOX) ligands named as privileged ligands in Friedel-Crafts and Michael reactions is a well-studied area. In this connection we aimed at the synthesis of the immobilized catalyst and tried to show the possibility of its recycling without loss of its catalytic activity and enantioselectivity. However, the synthesis of PEG-derived polymers and immobilization of R-BOX ligands led to the copper complexes which turned to be inactive in the reactions of indole with benzylydenemalonates. Immobilization on the Merrifield resin gave a stable catalyst. As the immobilization was carried out using a “click”-reaction between an azido group of the polymer and a triple bond of the modified BOX ligand, we began the studies of the homogeneous complex possessing a triazole moiety. After having shown that such a complex was active, it was employed for optimizing the conditions for achieving the best yield and enantioselectivity. Further a similar investigation was carried out using an immobilized complex. Though this reaction demanded more time, the results were impressive: the process afforded high yields and enantioselectivity (>96%, 99% ee after one recrystallization). The main advantage was that the activity of the catalyst remained almost unchanged after 5 cycles. The study of the influence of the substituents in the reagents revealed that the introduction of substituents seriously altered the yields and enantioselectivity of the reaction. Both types of the catalysts Cu(OTf)2*R-BOX and MgX2*R-PyBOX were applied in the addition reaction of indole to 3-carboethoxycoumarines and their derivatives. The products thus obtained contained two pharmacophore groups which are widely present in natural and biologically active compounds, thus they are of interest for the studies of their activity. In the reactions with substituted indoles rather high enantioselectivity could be obtained (up to 86% ee), but the increase in optical purity always coincided with the loss in preparative yields of the products. An attempt to conduct the Friedel-Crafts reaction with ketones was successful only in the case of an activated carbonyl group (for CF3COCOOEt a 100% yield of the tertiary alcohol with indole moiety was obtained). Less active was acetophenone and no products were isolated in the reactions with cyclohexenone and other ketones. To study the catalytic enantioselective addition of terminal alkynes to imines we synthesized a PyBOX ligand immobilized onto PEG. In the model reaction of phenylacetylene with N-benzylydeneaniline we demonstrated that the use of the immobilized PyBOX compared to homogeneous systems led to slowing down the reaction and to a decrease in the enantiomeric excess. Running the reaction at elevated temperature and in more dilute solutions afforded 92% ee, and recycling the catalysts revealed its stability in the course of the reaction and the possibility of repeated use. A new organocatalyst – the prolinol derivative – was immobilized on polystyrene. This heterogeneous catalyst was studied in the reactions of aliphatic aldehydes -amination and in the Michael addition of dibenzyl malonate to cinnamic aldehyde. The catalyst’s activity in the -amination reaction was studied using available aliphatic aldehydes, and emerging -hydrozoaldehydes were in situ reduced by sodium borohydride to obtain -hydrazoalcohols. The addition to dibenzyl azodicarboxylate led to optical purity of the products over 99%. We demonstrated the possibility of recycling the catalyst in 3 runs without loss of enantioselectivity. The studies of the same immobilized catalyst in the reactions proceeding according to iminium activation mechanism were accomplished using malonates addition to α,β-unsaturated aldehydes. The best enantioselectivity (up to 99% ee) was achieved in the reactions with dibenzyl malonate in dichloromethane at room temperature in the presence of Ca(OTf)2.

1) В области иммобилизованных нанокатализаторов – провести реакции, приводящие к образованию связей C-C, C-N, C-S, при катализе наночастицами меди, иммобилизованными на неорганических и полимерных подложках. Положительный результат даст большой экологический и экономический эффект. 2) В области катализа кислотами Льюиса – а) осуществить асимметрический синтез индол-содержащих фосфонатов с помощью энантиоселективной реакции Фриделя-Крафтса индолов с этил-2-(диэтоксифосфорил)акрилатом в условиях катализа комплексами Cu(OTf)2 и Cu(ClO4)2 c BOX-лигандами или других кислот Льюиса (таких как Zn(OTf)2, SnCl4) с БИНОЛами; б) осуществить асимметрические реакции циклических иминов с рядом нуклеофилов, таких как лутидин, хинальдин, пиколин, в условиях катализа двумя разными каталитическими системами – комплексами Cu(OTf)2 с Bох-лигандами и системой на основе Pd(OAc)2 c хиральными БИНОЛ- фосфорными кислотами, сравнить каталитическую активность этих систем и энантиоселективность в данной реакции; в) завершить работу по получению оптически активных индолильных производных дигидрокумарина, провести сравнение эффективности гомогенного и иммобилизованного бисоксазолиновых лигандов; г) осуществить реакции производных индола с трифторметилзамещенными кетонами, содержащими кратные связи, такими как CF3C(O)C≡CR и CF3C(O)CH=CHR, завершить работу по асимметрическому присоединению индолов, содержащих электроноакцепторные заместители в 5- м положении, а также заместители в положениях 1 и 2, к трифторметилкетоэфиру; д) проверить возможность улучшение энантиоселективности при использовании N- силилпроизводные индола и пиррола в реакциях с активированными алкенами. 3) В области нуклеофильного катализа – а) Провести реакции разнообразных малеимидов – производных адамантансодержащих аминов – с алленом, содержащим электроноакцепторный заместитель, в присутствии различных хиральных фосфиновых лигандов для изучения влияния их природы на энантиоселективность циклоприсоединения; б) Осуществить оптимизацию условий реакций циклоприсоединения малеимидов, содержащих адамантильный заместитель, с алленилфосфонатом при катализе обычными фосфинами, далее изучить возможности наведения хиральности при катализе оптически активными фосфинами; в) Изучить хемоселективность циклоприсоединения малеимидов, содержащих адамантильный заместитель, с этил 2,3-пентадиеноатом при катализе третичными фосфинами.

Современное состояние проблемы характеризуется тем, что ежегодно растет число публикаций в каждой из затронутых областей. Катализ наночастицами металлов, стабилизированными самыми разнообразными носителями, включая полимеры, дендримеры, ионные жидкости продолжает победоносное развитие. Но особенно ярко проявился успех органического катализа: после его открытия за 13 лет число ежегодных публикаций выросло от единиц до многих сотен. Огромная литература по хиральным катализаторам, нашедших применение во всех изучаемых в данном проекте реакциях, к настоящему времени хорошо систематизирована в применении к разнообразным процессам (“Privileged chiral ligands and catalysts”, Ed. C. Zhou, Wiley, 2005). Различные типы органокатализа в применении к разным типам реакций присоединения по связям C=C, C=N, C=O, а также реакциям циклизации каждый год пополняются многочисленными новыми примерами, так что фундаментальная книга - “Asymmetric organocatalysis”, A Berkessel, H. Groeger, Wiley, 2005 – уже частично устарела. Однако другая книга по органокатализу – “Enantioselective organocatalysis”, P. Dalko, Wiley, 2007 – чрезвычайно важна для понимания механизмов реакций, предложенных пионерамиданной области – Дж. МакМилланом и Б. Листом. Реакции сопряженного присоединения изучаются большим числом исследовательских групп, что хорошо описано в книге “Catalytic asymmetric conjugated reactions, A. Cordova, Wiley, 2010”. Наконец, изучаемая нами реакция Фриделя-Крафтса в современном аспекте асимметрического варианта приведена в книге “A Umani-Ronchi catalytic asymmetric Friedel-Crafts alkylation”, Ed. M. Bandini, Wiley, 2009. К сожалению, литература по нанокатализу менее обширна, хотя появляются обзоры, в которых рассматриваются каталитические эффекты, в особенности Pd, на различных подложках в реакциях Хека и Сузуки. Кроме того, проблемы иммобилизации хиральных органокатализаторов и кооперативного катализа пока рассматривались лишь в отдельных публикациях.

В 2015 г. в ходе реализации проекта получены следующие результаты: 1) В реакции индолов с бензилиденмалонатами, катализируемой комплексами трифлата двухвалентной меди с бисоксазолиновыми лигандами, удалось найти условия получения продукта с высоким выходом и исключительно высокой энантиоселективностью. Гомогенный катализатор обеспечил высокий выход и высокую энантиоселективность процесса при комнатной температуре и даже более высокий оптический выход при 0оС, Реакция с иммобилизованным катализатором в тех же условиях оказалась намного более медленной и потребовала несколько суток вместо 1 сут. для достижения той же степени конверсии. При этом оптический выход был не ниже, чем при использовании гомогенного катализатора. При понижении температуры до -30оС скорость стала еще ниже, однако энантиоселективность процесса достигла 92%. Высокой энантиоселективности оказалось возможность достичь и в других растворителях, за исключением толуола, что отличает иммобилизованный комплекс от гомогенного Cu(OTf)2·iPr-Box, для которого смена растворителя этанол-дихлорметан существенно изменила энантиоселективность реакции. Независимость энантиоселективности от растворителя в случае нашего иммобилизованного катализатора свидетельствует в пользу стабильности и однородности каталитических центров, что очень важно для рециклизуемости. Изучение возможности многократного использования иммобилизованного катализатора показало, что во втором цикле химический выход немного уменьшается, а далее остается неизменным. При этом энантиоселективность не уменьшается даже в пятом цикле, что свидетельствует о хорошей стабильности пришитого на полимер Меррифилда катализатора. 2) Исследованы возожности применения синтезированного иммобилизованного катализатора в реакциях замещенных индолов с бензилиденмалонатами, также несущими дополнительные заместители. В большинстве случаев продукты были получены с высокими химическими выходами и хорошей оптической чистотой. Несколько меньшие выходы в случае более активного 5-метилиндола можно объяснить частичным осмолением исходного соединения. В связи с недостаточной растворимостью 4-нитробензилиденмалоната реакции с данным соединением следует проводить при 0оС, что снижает оптическую чистоту полученных продуктов. Заметное падение энантиоселективности отмечено при использовании метилового, а не этилового эфира, что, вероятно, связано с тем, что меньшие по объему метоксикарбонильные группы хуже обеспечивают энантиоиндукцию. 3) Данный иммобилизованный катализатор был исследован в реакции 5-замещенных индолов с другим акцептором Михаэля - метил (E)-2-оксо-4-фенил-3-бутеноатом. Реакции проводили в смеси МеОН-ТГФ во избежание переэтерификации. Данные реакции обеспечили меньшие химические выходы и худшую энантиоселективность, чем приведенные выше. Показано, что данные реакции следует проводить при более низких температурах (-78оС вместо -30оС) в связи с более высокой реакционной способностью субстрата, при этом оптическая чистота продуктов возрастает, но конверсия за определенный промежуток времени, естественно, падает. Наивысший оптический выход в данных реакциях составил 67% при использовании цианозамещенного индола. 4) В реакции с активным кетоном CF3C(O)COOR не удается даже при очень низких температурах осуществить исключительно каталитическую реакцию, поскольку конкурирующий с ней некаталитический процесс проходит с высокой скоростью. Обнаружено, что понижение температуры приводит лишь к незначительному увеличению энантиомерного избытка (с 0.8% при -78°С до 6.3% при -90°С), поскольку гомогенная самопроизвольная реакция присоединения идет значительно быстрее гетерогенного каталитического присоединения, даже при таких низких температурах. Смена растворителя на MeOH не оказывает существенного влияния на выход и на значение энантиомерного избытка. 5) При взаимодействии индола с кумарином был изучен гомогенный вариант реакции при катализе комплексами бис(оксазолиновых) лигандов с R = Bn, Ph, iPi, tBu c Cu(OTf)2 в ТГФ при комнатной температуре, однако, химические выходы за 7 сут. не превышали 59%, тогда как при катализе Cu(OTf)2 без лигандов в аналогичных условиях выход составил 76%. Энантиоселективность также была невысокой и наибольшая энантиоселективность (50% ee) достигнута при R = tBu. При понижении температуры до 0°С удалось увеличить как выход продукта, так и энантиоселективность (до 56%). Использование иммобилизованного катализатора привело к высокому выходу продукта (80%), однако энантиоселективность резко упала. Попытка увеличить энантиоселективность реакции за счет снижения температуры до -30°С привела к резкому снижению скорости реакции и уменьшению химического выхода до нескольких процентов за 22 сут., но позволила увеличить энантиоселективность до 74%. На примере наиболее активного катализатора tBu-Box*Cu(OTf)2 было проведено сравнение влияния растворителей, таких как ТГФ, EtOH, CH2Cl2 и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ). Выходы во всех случаях оказались сравнимыми, максимальный был зафиксирован в случае EtOH (66%), а энантиоселективность реакции оказалась максимальной в случае CH2Cl2 (66%) и МТБЭ (65%). При использовании оптимального катализатора tBu-Box*Cu(OTf)2 была проведена реакция индола с 3-карбметоксикумарином при -30°С в различных растворителях: ТГФ, CH2Cl2 и МТБЭ. Энантиоселективность для всех случаев достигала 64-70%, а максимальный выход был получен при использовании ТГФ (41%). 6) Осуществлена пришивка на полимер Меррифилда производных пролина многостадийным синтезом с высоким суммарным выходом. Полученный катализатор многократного использования был изучен в двух реакциях: -аминирования насыщенных альдегидов и в реакции Михаэля коричного альдегида с дибензилмалонатом. Каталитическую активность полученного иммобилизованного органокатализатора в реакции -аминирования исследовали на примере общедоступных алифатических альдегидов. Так как образующиеся в ходе реакций α-гидразоальдегиды легко рацемизуются их in situ восстанавливали боргидридом натрия до соответствующих α-гидразоспиртов. Поскольку при длительном времени реакции катализатор разрушается было использовано микроволновое облучение с минимальной мощностью и максимальной скоростью перемешивания без использования растворителя. Несмотря на высокие выходы, присоединение к диэтилазодикарбоксилату характеризуется низкой энантиоселективностью. Использование менее реакционноспособного дибензилазодикарбоксилата приводит к закономерному снижению выходов -гидразоспиртов (43 и 55 %, соответственно), однако их оптическая чистота составляла > 99% ee. Возможность многократного использования полимерного катализатора мы исследовали на примере реакции изовалерианового альдегида с дибензилазодикарбоксилатом. Нам удалось увеличить выход продукта до 87%, который сохраняется столь же высоким от цикла к циклу, энантиомерная чистота продукта после первого цикла составляла 77% ее. При повторном использовании катализатора оптическая чистота продукта остается практически неизменной и составляет 73% и 71% ее. (циклы 2 и 3). На 4-ом цикле оптическая чистота продукта снизилась до 25% ее. Исследование опубликовано в Mendeleev Commun., 2015, 25, 410-411. 7) Исследование каталитической активности полученного нами иммобилизованного катализатора в реакциях, протекающих по механизму иминиевой активации, проводили на реакции присоединения малонатов к α,β-ненасыщенным альдегидам. Подбор оптимальных условий мы осуществляли, исследуя взаимодействие коричного альдегида с диметилмалонатом. Оказалось, что при добавлении 20 мол% трифлата кальция продукт реакции образуется с выходом 56%, а его энантиомерная чистота составляет 85% ее. Добавление 100 мол% трифлата кальция ведет к повышению выхода до 62%, при этом его энантиомерная чистота оставалась практически неизменной – 86% ee. Далее было исследовано влияние заместителей в ароматическом фрагменте альдегида, а также влияние природы малоната на выход продукта и его энантиомерную чистоту. Обнаружена тонкая зависимость химических выходов продуктов и их оптической чистоты от заместителей, при этом максимальный химический выход – 83% достигнут в реакции пара-нитрокоричного альдегида и дибензилмалоната (90% ее), такой же высокий показатель энантиомерного избытка, правда, с меньшим химическим выходом достигнут в реакции орто-нитрокоричного альдегида с диметилмалонатом. Неплохие результаты получены при наличии в пара положении коричного альдегида атома хлора: соответствующий продукт присоединения также выделен с высоким выходом (74%) и энантиомерной чистотой (85% ее). 8) Исходя из коммерчески доступного моногидрата хелидамовой кислоты, в 4 стадии был получен неописанный ранее представитель семейства PyBOX-лигандов - 4-(проп-2-инилокси)-2,6-бис[(S)-4-фенилоксазолин-2-ил]пиридин. Осуществлена «click»-реакция данного соединения с бензилазидом, при этом был получен модельный лиганд, содержащий 1,2,3-триазольный цикл, возникающий в процессе циклоприсоединения. Для изучения возможного влияния данного фрагменат на каталитическую активность выбрана энантиоселективную реакцию присоединения фенилацетилена к бензилиденанилину при использовании в качестве катализаторов комплексов CuOTf и AgOTf c PyBOX-лигандами, содержащими в положении 4 оксазолиновых циклов разные заместители – Ph, i-Pr, t-Bu. Комплексы Cu(MeCN)4OTf со всеми исследованными PyBOX-лигандами проявили хорошую активность и энантиоселективность, причем наиболее высокую энантиоселективность 96% удалось достигнуть при применении PyBOX-лиганда, содержащего триазольный цикл. 9) С целью получения растворимых иммобилизованных катализаторов осуществлена иммобилизация указанного PyBOX-лиганда на полиэтиленгликоль с Мw = 5000 Да (ПЭГ5000), для чего из коммерчески доступного монометилового эфира полиэтиленгликоля в две стадии был синтезирован соответствующий азид, который был введён в реакцию Cu(I)-катализируемого циклоприсоединения с PyBOX-лигандом. Полученный иммобилизованный лиганд также был исследован в вышеуказанной модельной реакции присоединения фенилацетилена к бензилиденанилину. Оказалось, что полимерный носитель на основе полиэтиленгликоля существенно замедляет реакцию. Так, за 7 суток при комнатной температуре конверсия составила всего 30%, а энантиомерный избыток снизился с 96 % до 84% по сравнению с использованием в данной реакции неиммобилизованного PyBOX-лиганда. Разбавление реакционной смеси в 2 раза приводит к увеличению конверсии до 47 % и ee до 92 %. Однако последующее разбавление вновь понижает конверсию, не оказывая при этом влияния на энантиомерный избыток. Понизить вязкость и увеличить конверсию до 93 % или 82 % (в зависимости от разбавления) удаётся при проведении реакции при 50°С. 10) В целях изучения асимметрического [3+2] циклоприсоединения алленов к N-адамантилзамещенным малеимидам осуществлена оптимизация синтеза малеимидов с использованием бензиламина и п-толуидина. С использованием оптимизированной методики был получен представительный ряд не описанных ранее адамантансодержащих замещенных малеимидов с выходами до 56%. Была осуществлена проверка описанной в литературе методики циклизации с алленом в неасимметрическом варианте. Неасимметрический вариант циклоприсоединения аллена к адамантилзамещенным малеимидам исследован на примере шести адамантансодержащих малеимидов и прошел с выходами, близкими к количественным. 11) За истекший год в области катализа наночастицами палладия удалось закончить большое исследование, связанное с доказательством того, что пинцерные системы без фосфиновых лигандов не являются катализаторами реакций кросс-сочетания, а выступают в качестве “резервуара” для генерации палладиевых наночастиц, которые, реагируя с арилгалогенидом, оказываются в растворе и осуществляют реакцию. В условиях медленного образования PdNPs (slow release) реакция Хека осуществляется с количественным выходом, как для арилиодидов, так и для арилбромидов. Реакция может быть прервана добавлением металлической ртути, но после её удаления, продолжается с тем же индукционным периодом (величина которого зависит от природы арилгалогенида) и практически с той же скоростью (характер кинетической кривой сохраняется). Таким образом, доказано присутствие и участие в стадии окислительного присоединения гетерогенных PdNPs, что не исключает дальнейшего перехода в раствор ArPdX, и осуществления обычного каталитического цикла с гомогенным характером. Иммобилизованный на PEG с помощью “click” методологии пинцерный комплекс может быть повторно использован в нескольких циклах каталитической реакции без потери каталитической активности. Показано, что координационные пинцерные комплексы, в отличие от комплексов с ковалентной связью C-Pd, обладают значительно большей реакционной способностью (меньший индукционный период, связанный с восстановлением в PdNPs), но и продолжительность их жизни значительно меньше. Это подтверждает реакция, катализируемая солью палладия PdCl2(MeCN)2, которая также является источником PdNps. Скорость реакции максимальна, но уже при 50% конверсии реакция заканчивается в результате агрегации палладия. Данное исследование опубликовано в Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 417-429. 12) Нами впервые получены прямые доказательства гомогенного характера реакции Suzuki, катализируемой PdNPs. Наночастицы палладия, полученные в результате вакуумного испарения металлического палладия на подложку из поливинилового спирта, после удаления подложки (отмывания горячей водой) оказались эффективными в реакциях иодбензола и п-иоданизола, но плохо катализировали реакцию п-иодтолуола и были совершенно неактивны в реакциях с арилбромидами (даже активированными). Однако совместное проведение реакции п-иоданизола с арилбромидом или п-иодтолуолом позволило количественно осуществить обе реакции Аналогичное явление наблюдалось при использовании PdNPs, полученных в многостенных углеродных нанотрубках. В этом случае не реагирующие с PhB(OH)2 арилбромиды оказывались реакционноспособными в присутствии п-иоданизола и, более того, иногда выход продукта с их участием превышал выход продукта p-MeOC6H4Ph. Все эти явления были нами объяснены с точки зрения гетерогенного характера первой стадии – окислительного присоединения ArX к PdNPs, и гомогенного характера остальных стадий, что является прямым доказательством “leaching” Данное исследование опубликовано в ChemCatChem, 2015, 7, 2113-2121.