ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ФНКЦ РР |
||
Пептиды представляют собой важный класс эндогенных лигандов и выполняют широкий набор функций, являясь нейротрансмиттерами, гормонами и нейромодуляторами. Однако, короткие белковые фрагменты не подходят в качестве кандидатов на лекарственных препараты, т.к. подвержены быстрой биодеградации и экскреции, а такжетобладают низкой биодоступностью. Актуальной задачей современной фармакологии является разработка новых пептидомиметиков - соединений, имитирующих фармакофор эндогенных пептидных лигандов, и обладающих оптимальным профилем абсорбции, распределения в организме, метаболизма и экскреции (ADME - adsorption, distribution, metabolism, excretion). К перспективному классу пептидомиметиков относятся бета-пептиды. Характеристичным отличием бета-пептидов от их природных альфa-аналогов является удлинение основной цепи на один атом углерода. Эта структурная модификация приводит к различию хиральных центров бета- и альфа-пептидов и делает бета-пептиды устойчивыми к биодеградации по механизму протеолиза. В силу высокого сходства молекулярного строения, бета-пептиды способны формировать элементы вторичной структуры аналогичные таковым в белках. Более того, бета-пептиды обладают высокой склонностью к структурированию и могут формировать стабильные конформации даже для коротких полимеров. Данный проект посвящен получению и исследованию структурных и функциональных свойств пептидомиметиков, состоящих из звеньев функционализированных остатков бета-пролина. Этот класс соединений представляет особый интерес для изучения, т.к. некоторые из его представителий обладают анти-пролиферативной активностью в отношении клеток гармон-резистентного рака простаты. Проект является продолжением нашей предыдущей работы.
Peptides represent an important class of endogenous ligands and demonstrate a broad repertoire of functions, acting as a neurotransmitters, hormones and neuromodulators. However, short peptides don’t suit as a candidates for new drugs, as they are rapidly biodegraded and excreted, and have low bioavailability. The important goal of the modern pharmacology is the development of novel peptidomimetics – compounds, which imitates pharmacophores of endogenous peptidic ligands and have a favorable ADME profile. Beta-peptides represent a promising class of peptidomimetics. It’s characteristic feature is the presence of the extra back-bone carbon atom. The structural modification results in the difference in the chiral centres of beta-peptides corresponding to it’s natural analogs and makes beta-peptides resistant toward degradation by proteolysis. Due to the high structural similarity, beta-peptides can form secondary structure elements very similar to those of proteins. Moreover, beta-peptides have a higher propensity to be structured and can form stable conformations for the sequences as short as four residues. The present project is focused on the synthesis and studies of the structural and functional properties of the novel beta-peptides made of the functionalized beta-proline residues. Several compounds from this class of peptidomimetics were shown to inhibit proliferation of the hormone-refractory prostate cancer cells. The project is a continuation of our previous work.
Будут получены новые олиопептиды состоящие из 2 и более зеньев функционализированных остатков бета-пролина. Будет изучена структура синтезированных соединений.
Mantsyzov A.B., Savelyev O.Y., Ivantcova P.M., Bräse S., Kudryavtsev K.V., Polshakov V.I. Theoretical and NMR conformational studies of β-proline oligopeptides with alternating chirality of pyrrolidine units. Frontiers in Chemistry, том 6, № 91, с. 1-12
Синтезированы новые олигомеры, стостоящие из зеньев функционализированных остатков бета-пролина. Методом ЯМР спектроскопии определена трехмерная структура в растворе не менее трех из синтезированных соединений.
МГУ | Соисполнитель |
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 июля 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Исследование структуры и биологической активности новых пептидомиметиков, состоящих из функционализированных остатков бета-пролина |
Результаты этапа: В рамках выполнения проекта впервые проведен синтез ряда моно- и олигомеров производных 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты. Методами ЯМР спектроскопии в растворе исследована структура полученных веществ. С целью исследования влияния электроноакцепторных заместителей на селективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения проведен синтез моно- и димеров бета-пролина со следующими группами в ароматическом кольце: 2-CF3, 2-F, 2-NO2, и 4-CF3, 4-NO2, 4-CN, 2,6-diCl. Обнаружено, что присутствие электроноакцепторной группы в пара-положении ароматического кольца не оказывает влияния на стереоселективность реакции, тогда как введение объемной электроноакцепторной группы в орто-положение приводит к образованию как альтернирующего, так и гомодимера. Получены и исследованы новые тримеры, состоящие из остатков 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты с CF3-группой в орто-положении ароматического кольца. Впервые обнаружена конформация, соответствующая цис-конфигурации обоих амидных связей тримера. Путем введения мономеров и олигомеров производных бета-пролина в реакцию с этилендиамином получены аминоамиды производных 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты. | ||
2 | 10 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Исследование структуры и биологической активности новых пептидомиметиков, состоящих из функционализированных остатков бета-пролина |
Результаты этапа: 1. Будут получены димеры, состоящих из производных 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты, с различными электроноакцепторными заместителями в бензольном кольце. Получен ряд димеров производных 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты со следующими заместителями в ароматическом кольце: 2-F, 2-NO2, и 4-CF3, 4-NO2, 4-CN, 2,6-diCl. 2. Путем введения гомо-димеров в последовательность реакции циклоприсоединительной олигомеризации будут получены тримеры. Тримеры получены. 3. Будут получены гомо- и гетеро-хиральные олигоамины. Отработана методика получения аминоамидов путем введение этилендиамина в реакцию с моно- и олигомерами производных 5-аррилпирролидин-2,4-дикарбоновой кислоты cо сложноэфирной группой в дельта-положении пирролидинового цикла. Получены мономер и тример. 4. Будут оптимизированы условия проведения экспериментов (в том числе времена смешения в спектрах 2D NOESY и 2D ROESY) и сняты спектры ЯМР синтезированных бета-пептидов. Подобраны оптимальный растворитель и температурный режим съемки спектров синтезированных соединений. Опеределены оптимальные времена смешения для спектров 2D NOESY и 2D ROESY (600 и 300 мс. соответственно). Импульсные последовательности для протонного 1H эксперимента и протонных 2D ROESY и 2D TOCSY модифицированы путем введения селективного насыщающего импульса для удаления остаточного сигнала воды с спектрах, снятых на образцах растворов в ДМСО-Д6. Сняты спектры синтезированных соединений. 5. Будет охарактеризована конфомационная организации синтезированных веществ в растворе. На основании спектральных данных определены конформационные населенности мономерных акриламидов, а также димера. Исследованы структуры тримеров. Впервые обнаружено присутствие конформации ЕЕ. Впервые обнаружено, что ZE конформер является наиболее населенным. Получены семейства трехмерных ЯМР структур для всех четырех конформаеров бета-пептида, обнаруженных в рестворе. Подтверждена структура впервые синтезированного моноамина. 6. Будет изучено взаимодействие биологически активных лигандов с белками 14-3-3 Впервые методами ЯМР-скрининга исследовано взаимодействие фузикокцина с белком 14-3-3. Фузикокцин является известным лигандом белков 14-3-3. Показано, что связывание вузикокцина и 14-3-3 находится в оптимальной шкале времени для исследования методами ЯМР-скрининга. Таким образом, установлено, что фузикокцин может быть использован для определения сайта связывания и моды связывания лигандов 14-3-3. Исследования ранее синтезированных производных бета-пролина показало, что для изучения их взаимодействия с 14-3-3 методами ЯМР-скрининга необходимо повышать растворимость соеднинений в воде. Для этой цели получены производные бета-пролина с трет-бутильной группой вместо ментольной, которую далее возможно удалить с получением кислоты. | ||
3 | 9 января 2020 г.-30 июня 2020 г. | Исследование структуры и биологической активности новых пептидомиметиков, состоящих из функционализированных остатков бета-пролина |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".