ИСТИНА

Проект посвящен исследованию новых каскадных трансформаций функционально-замещенных триазолов. Ключевой идеей Проекта является использование внутримолекулярного нуклеофильного замещения в доступных 5-иод-1,2,3-триазолах для получения чрезвычайно реакционноспособных α-диазоалкил-гетероциклов. Предложенные в Проекте способы перехвата диазосоединения открывают путь к различным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, в том числе бензоксазолам, оксазолам, бензимидазолам и бензотиазолам.

The Project is devoted to the investigation of new tandem transformations of functionalized triazoles. The key idea of the Project is the use of the application of the intramolecular nucleophilic substitution in readily available 5-iodotriazoles for the production of highly reactive α-diazoalkyl-heterocycles. The pathways for the capture of these diazo-compounds, proposed in this Project, will lead to the synthesis of various nitrogen-containing heterocycles including benzoxazoles, oxazoles, benzimidazoles, and benzothiazoles.

В ходе выполнения проекта планируется разработать подходы к различным производным (бенз)оксазола, а также бензимидазола и бензотиазола на основе реакций нуклеофильного замещения в 5-иод-1,2,3-триазолах: 1. Будет разработан подход к синтезу 1-тиоалкилзамещенных азолов из иодтриазолов. 2. Будет предложен новый подход к синтезу различных 2-бензилзамещенных оксазолов и бензоксазолов. 3. Будет предложен новый подход к синтезу малодоступных 3-амино и 3-тиозамещенных 2-аминобензофуранов. 4. Будет создан новый метод синтеза 2-(1,2,3-триазолил)азолов, в том числе содержащих 3 заместителя в триазольном кольце. 5. Будет разработан метод синтеза пиразолилзамещенных бензоксазолов из иодтриазолилфенолов. 6. Будут изучены механизмы предложенных в проекте процессов и биологическая активность синтезированных типов соединений.

Недавно научным коллективом начаты исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в химии гетероцикли¬ческих соединений. Предложен региоселективный подход к синтезу фармакологически значимых 5-карбокси-1,2,3-триазолов (Synthesis 2018, 50, 1926–1934), основанный на последовательном Cu-катализируемом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к 1-иодалкинам и Pd-катализируемом карбонилировании 5-иод-1,2,3-триазолов. Показано, что целевые соединения могут быть легко трансформированы в различные типы конденсированных гетероциклов, содержащих триазольное кольцо. Исследования научного коллектива в области химии 1,2,3-триазолов привели к открытию новых стабильных и легкодоступных предшественников диазосоединений – о-(5-иодтриазолил)-фенолов (Org. Lett. 2018, 20, 4467–4470). В ходе каскадного процесса данные вещества вступают во внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к образованию аннелированного триазола, претерпевающего спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием чрезвычайно реакционноспособной диазоформы. Медь-катализируемое аминирование соответ-ствующих диазосоединений легло в основу нового эффективного метода синтеза функционализи-рованных бензоксазолов.

1) Разработан метод синтеза 2-тиоалкилзамещённых бензоксазолов из о-(5-иодтриазолил)фенолов в результате каскадного процесса с участием серных нуклеофилов. Метод также адаптирован для введения дитиокарбаматной группы в результате медь-катализируемого перехвата диазосоединений аминами в присутствии сероуглерода. 2) Изучена реакция диазобензоксазолов, образующихся при внутримолекулярной циклизации о-(5-иодтриазолил)фенолов, с арилборными кислотами. В результате разработан удобный некаталитический метод введения арильного заместителя в α-положение алкильной цепи при бензоксазольном цикле. 3) Исследована возможность перехвата диазобензоксазолов за счет реакций, не сопровождающихся выбросом молекулы азота. На основе каскадных процессов, включающих электроциклизации диазосоединений с участием винильных и иминовых фрагментов, разработаны новые эффективные методы синтеза бензоксазолилзамещённых пиразолов и триазолов. 4) Предложен новый метод региоселективного N2-винилирования электронодефицитных пятичленных гетероциклов – 1,2,3-триазола и тетразола. Разработанный подход заключается в медь-катализируемом кросс-сочетании NH-азолов с винилборными кислотами, легко-доступными, в частности, в результате гидроборирования терминальных ацетиленов. В отличие от ряда родственных методов, применяемых в случае других N-нуклеофилов и основанных на реакции Чана-Эванса-Лэма, данный подход не требует использования основания, при этом реакция эффективно протекает в присутствии небольшого количества (5%) весьма доступного и стабильного на воздухе катализатора – (Ph3P)Cu(phen)Br. Высокая N2-селективность кросс-сочетания наблюдается как для незамещённого, так и для моно- и дизамещённых 1,2,3-триазолов, содержащих различные функциональные группы. 5) На основе современного варианта реакции Ульмана проведён синтез серии азолил- и тиозамещённых стероидов с высокими выходами. В ходе биологических испытаний полученных веществ обнаружены соединения, проявляющие заметную цитотоксическую активность в отношении линий клеток рака яичника (SKOV-3, IC50 = 3 мкМ) и рака молочной железы (MCF-7, IC50 = 2 мкМ).