ИСТИНА

Проект направлен на расширение применения «клик-химии» в тонком органическом синтезе. В работе предлагается использовать легкодоступные 5-иод-1,2,3-триазолы в качестве предшественников для различных классов азотсодержащих гетероциклических соединений. Основная идея проекта заключается в поиске новых эффективных методов замещения галогена в 5-иод-1,2,3-триазолах на другие функциональные группы. В число предлагаемых подходов входят как каталитические, использующие комплексы палладия и меди, так и некаталитические варианты. В результате планируемой работы будет разработан новый региоселективный метод синтеза 5-карбокси-1,2,3-триазолов, представляющих интерес для медицинской химии. Изучение внутримолекулярного нуклеофильного замещения в 5-иодтриазолах позволит получить новые конденсированные гетероциклические системы, содержащие аннелированный 1,2,3-триазол. На основе таутомерного равновесия триазол–диазоимин будет осуществлён дизайн новых каскадных процессов путём перехвата диазоформы переходными металлами и последующих реакций металлокарбеноидов.

The project is devoted to the application of “click-chemistry” in organic synthesis. Readily available 5-iodo-1,2,3-triazoles are suggested as precursors of various heterocycles. The main idea of the project is to find new efficient methods for substitution of halogen in 5-iodo-1,2,3-triazoles by other functional groups. The list of proposed approaches includes catalytic variants based on palladium and copper complexes as well as non-catalytic ones. As a result, we will develop a new regioselective approach to 5-carboxy-1,2,3-triazoles which are of interest in medicinal chemistry. Intramolecular nucleophilic substitution in 5-iodo-1,2,3-triazoles will lead to new fused heterocycles containing annelated 1,2,3-triazole. Tautomeric equilibrium triazole–diazoimine will be used to design novel cascade transformations by trapping of diazo form with transition metals and subsequent reactions of metal carbenoids.

1. Разработка нового каталитического подхода к региоселективному синтезу 5-карбокси-1,2,3-триазолов в результате двухстадийного процесса, заключающегося в медь-катализируемом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к 1-иодалкинам с последующим Pd-катализируемым алкоксикарбонилированием. Нахождение оптимальных условий проведения реакций, отработка методики на различных субстратах, определение границ применимости подхода. 2. Проведение внутримолекулярного нуклеофильного замещения в 5-иод-1,2,3-триазолах. Выяснение стабильности продуктов аннелирования с учётом предполагаемого таутомерного равновесия триазол–диазимин. 3. Подбор катализатора для перехвата диазоформы с образованием металлокарбеноида. Разработка новых тандемных процессов, приводящих к образованию различных классов азотсодержащих гетероциклов, на основе реакций металлокарбеноидов (внедрение по NH- и SH-связям, миграции к карбеновому центру и др.).

Коллектив авторов имеет большой опыт проведения медь- и палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания и (3+2)-циклоприсоединения, в том числе и на сложных природных объектах. На данный момент нами отработан метод синтеза и получен ряд 1-алкил-5-иодтриазолов для выполнения первой задачи проекта – создания региоселективного метода синтеза 5-карбокситриазолов. На основе медь-катализируемой реакции циклоприсоединения иодалкинов к азидам впервые получены 2-(5-иодтриазолил)фенолы и 1-фенацил-5-иодтриазолы, являющиеся ключевыми исходными соединениями для выполнения второй части проекта – изучения каталитического и некаталитического внутримолекулярного замещения в 5-иодотриазолах. Показано, что успешное протекание медь-катализируемого (3+2)-циклоприсоединения с 2-азидофенолами возможно только при защите фенольного гидроксила. Проведены предварительные квантовомеханические расчеты методом функционала плотности (B3LYP/ma-SVP), которые показывают, что в 2-(5-иодтриазолил)фенолятах внутримолекулярное замещение иода может происходить с достаточно низким барьером активации (~25 ккал/моль). Это позволяет надеяться на возможность протекания некаталитического нуклеофильного замещения в относительно мягких условиях.

В ходе выполнения проекта разработан новый региоселективный метод синтеза 5-карбокси-1,2,3-триазолов, представляющий собой двухстадийный процесс. На первой стадии осуществляется медь-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение азидов к 1-иодалкинам, и далее полученные в результате 5-иод-1,2,3-триазолы вводятся во вторую стадию – палладий-катализируемое алкоксикарбонилирование. Путём предварительной оптимизации условий проведения реакции карбонилирования было показано, что процесс эффективно протекает в присутствии 5 % ацетата палладия(II) в метаноле в присутствии триэтиламина в качестве основания. Достоинством метода является применение мягких условий, а именно: высоких выходов удается достичь при температуре 50 °С и использовании 1 атм CO. Синтетические возможности разработанного подхода к синтезу 5-карбокси-1,2,3-триазолов продемонстрированы на достаточно широком круге субстратов (около 20 соединений). Показано, что в большинстве случаев достигаются высокие выходы целевых соединений (вплоть до 96 %), при этом протеканию реакции не мешает наличие ряда функциональных групп (карбонильной, гидроксильной, нитро-группы). Метод распространён на соединения, содержащие дополнительные гетероциклические заместители, среди которых индол и 1,3,4-оксадиазол. Проведена подготовка к выполнению второй части проекта – изучению возможности использования реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения в 5-иод-1,2,3-триазолах для синтеза аннелированных 1,2,3-триазолов. Проведен анализ методом DFT возможного равновесия аннелированных триазолов с таутомерной диазоформой. Разработаны подходы к синтезу 5-иод-1,2,3-триазолов, содержащих внутри молекулы подходящую нуклеофильную группу – гидроксильную, карбоксильную, енолизуемую карбонильную, амидную.