ИСТИНА

По своей естественной функции кожа является защитным барьером, который препятствует проникновению в организм чужеродных веществ. В настоящее время доказано, что есть 2 основных пути проникновения различных веществ через неповрежденную кожу: трансфолликулярный и трансэпидермальный. И с токсикологической, и с терапевтической точек зрения, важно предсказывать путь, которым препарат проникает через кожу. Очевидны преимущества приемов некоторых лекарственных и косметических средств трансдермально: препарат поступает в кровь постепенно без перерыва, что позволяет обеспечить стабильный уровень основного вещества, отсутствуют нежелательные эффекты со стороны пищеварительного тракта, снижается частота проявления аллергии, есть возможность точной дозировки и точечной доставки. Наибольший интерес представляет использование комбинаций химических энхансеров, за счет чего достигается синергетический эффект и более высокой уровень проницаемости кожи к активному веществу, что особенно важно для целей косметологии, при заживлении ран и т.д. В настоящее время разрабатываются различные стратегии для преодоления непроницаемости РС, основного барьера для трансэпидермального проникновения лекарственных средств. Одним из наиболее изученных подходов по увеличению проницаемости лекарственных средств через кожу является использование особых веществ, способствующих ускорению проникновения лекарств через кожу, химических энхансеров (ХЭ). Эксперименты с ХЭ проводятся, как правило, in vitro, так как в высоких концентрациях энхансеры способны вызывать раздражение кожи. Проведение опытов на мышах также не дает полной информации о механизмах действия химических энхансеров, так как физиологически кожа мышей сильно отличается, поэтому действие многих ХЭ на кожу человека до сих пор мало изучены. В настоящей работе предлагается использовать in silico подходы для моделирования механизмов взаимодействии ХЭ с модельной мембраной: во-первых, это позволит классифицировать ХЭ по механизму действия без экспериментов на живых организмах, во-вторых, позволит смоделировать взаимодействие разнообразных энхансеров с мембранами с целью оценки синергетического эффекта, в-третьих, позволит смоделировать взаимодействие энхансеров с активными веществами.

The skin is a protective barrier that prevents the entry of foreign substances into the body. At present, it has been proven that there are 2 main routes of penetration of various substances through intact skin: transfollicular and transepidermal. From both toxicological and therapeutic points of view, it is important to predict the way in which the drug penetrates the skin. Obvious advantages of taking certain drugs and cosmetics are transdermal: the drug enters the blood gradually without interruption, which ensures a stable level of the main substance, there are no undesirable effects on the digestive tract, the frequency of allergies is reduced, there is the possibility of accurate dosage and point delivery. The use of combinations of chemical enhancers is upon great interest due a synergistic effect is achieved and a higher level of skin permeability to the active substance, which is especially important for the purposes of cosmetology, in wound healing, etc. Various strategies are being developed to overcome the impermeability of SC, the main barrier to transepidermal drug penetration. One of the most studied approaches to increase the permeability of drugs through the skin is the use of special substances that accelerate the penetration of drugs through the skin, chemical penetration enhancers (CPE). Experiments with CPE are conducted in vitro as in high concentrations enhancers can cause skin irritation. Conducting experiments on mice also does not give complete information about the mechanisms of action of chemical enhancers, since physiologically, the skin of mice is very different, therefore, the effect of many CPEs on human skin is still little studied. In this work it is proposed to use in silico approaches to model the mechanisms of interaction of CPE with a model membrane: first, it will allow to classify CPE by the mechanism of action without experiments on living organisms, second, it will allow modeling the interaction of various enhancers with membranes to evaluate the synergistic effect Thirdly, it will allow modeling the interaction of enhancers with active substances.

Главными результатами проекта будут являться: - доступная в сети интернет и открытая база данных химических энхансеров, - разработанная модель по предсказаниям механизма проницаемости химических энхансеров в липидные бислои кожи, - будут созданы молекулярнодинамические полноатомные и крупнозернистые модели энхансеров, активных молекул (лекарств) и мембраны, проведены симуляции и проанализированы результаты взаимодействия энхансеров, с мембраной, проведены симуляции и проанализированы результаты взаимодействия энхансеров, активных компонентов с мембраной, выявлены новые примеры синергетических эффектов Описанные выше результаты работы будут опубликованы в научных журналах и доступны научному сообществу. Предполагается, что разработки, полученные в ходе выполнения проекта могут быть полезны медикам, косметологам и фармацевтам, т.е. специалистам, составляющим рецептуры для введения лекарственных средств трансдермально.

Основной фокус работы - это научиться предсказывать механизм проникновения химических энхансеров через кожу, разработать и оптимизировать in silico скрининг с использованием методов молекулярного моделирования. У руководителя имеется опыт по составлению базы данных (Radioprotectors.org) и работы с химико-биологическими базами данных, есть опыт работы с методами машинного обучения для работы с молекулярными дескрипторами (Polykovskyi et al., 2018). Ранее было смоделировано взаимодействие фуллерена и его производных с биомембранами, в статье был использован метод метадинамики для расчета профиля свободной энергии (Bozdaganyan et al., 2015). В статьях (Orekhov et al, 2018, Orekhov and Bozdaganyan et al., 2019) было использовано силовое поле MARTINI для моделирования взаимодействия мембран с фталоцианинами и полимерами SMA. В статье (Bozdaganyan and Shaitan 2014, Galimzyanov et al., 2015) изучались неоднородности в многокомпонентных мембранах (рафты), их формирование и влияние на динамику мембран. В работе (Bozdaganyan et al., 2019) изучалась динамика полноатомной модели мембраны, в частности, способности липидов к флип-флопам, т.е. переносам между монослоями. На данный момент уже собрана и отрелаксирована модельная мембрана кожи, параметризована гиалуроновая кислота, получены первые результаты по взаимодействию молекул (результаты доложены на конференции Биомембраны-2018). Таким образом, имеются готовые протоколы расчета профиля свободной энергии переноса веществ через мембрану, разработанные протоколы для запуска молекулярной динамики мембранных систем в полноатомном и крупнозернистом приближениях, а также готовые скрипты для параметризации нестандартных молекул в обоих приближениях.

В настоящей работе предлагается использовать in silico подходы для моделирования механизмов взаимодействии ХЭ с модельной мембраной. Будет впервые создана база данных по химическим энхансерам, ускоряющим проницаемость для мембраны кожи. Кроме того, планируется провести поиск количественных соотношений структура-свойство (QSAR/QSPR), что позволит классифицировать исследуемые молекулы не только по коэффициентам диффузии, но и по известным механизмам действия. После этого ХЭ будут смоделированы методами молекулярной динамики. Во-первых, это позволит классифицировать ХЭ по механизму действия без экспериментов на живых организмах, во-вторых, позволит смоделировать взаимодействие разнообразных энхансеров с мембранами с целью оценки синергетического эффекта, в-третьих, позволит смоделировать взаимодействие энхансеров с активными веществами.