ИСТИНА

Проект посвящен исследованию новых каскадных трансформаций функционально-замещенных триазолов и разработке на их основе оригинальных синтетических подходов к различным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, которые могут найти применение как новые фармакологические агенты. Актуальность и научная значимость данного Проекта заключается в том, что на базе наиболее популярных в последнее десятилетие методов конструирования сложных органических молекул, а именно химии диазосоединений и каталитическом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к алкинам, планируется создание новых методов синтетической органической химии и разработка оригинальных патентно-чистых подходов к ряду фармакологически значимых гетероциклических систем, таких как бензоксазолы и 4H-3,1-бензоксазины. Предлагаемые новые методы основаны на использовании легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в качестве стабильных предшественников диазосоединений. При наличии внутри молекулы подходящего нуклеофила (фенольной или карбоксильной группы), иодтриазолы способны вступать в циклизацию, приводящую к конденсированной гетероциклической системе, триазольный фрагмент которой может претерпевать спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием таутомерной диазоиминной формы. Перехват соответствующей диазоформы можно осуществлять различными реагентами, разрабатывая тем самым новые подходы к синтезу других азагетероциклов, обладающих полезными свойствами.

The Project is devoted to the study of new tandem transformations of functionalized triazoles and the development on their basis of novel synthetic approaches to various nitrogen-containing heterocyclic compounds, which can be used as new pharmaceuticals. The urgency and importance of this research Project is highlighted by the use of modern synthetic methods including diazoalkane chemistry and catalytic dipolar azide-alkyne cycloaddition. During last decade these methods were regarded as the most popular approaches to construction of complex organic molecules. The authors are going to develop new methods of synthetic organic chemistry and innovative patent-free approaches to various pharmaceutically active heterocycles, such as benzoxazoles and 4H-3,1-benzoxazines. The proposed new methods are based on the use of readily available 5-iodo-1,2,3-triazoles as stable precursors of diazo compounds. If an appropriate nucleophile (phenolic or carboxyl group) is present inside the molecule, iodotriazoles are capable of cyclization, leading to a fused heterocyclic scaffold, the triazole fragment of which can undergo spontaneous electrocyclic ring opening with the formation of the tautomeric diazoimine form. Interception of the corresponding diazoform can be carried out by various reagents, thereby developing new approaches to the synthesis of other azaheterocycles with useful properties.

На сегодняшний день одним из наиболее востребованных в практическом плане направлением развития современной органической химии является поиск более эффективных и надёжных методов синтеза молекул, обладающих полезными, в частности, фармакологическими, свойствами. «Клик»-химия, благодаря своим уникальным достоинствам, является превосходной основой для реализации инновационных подходов в рамках этого направления. В рамках выполнения данного проекта 5-иод-1,2,3-триазолы, полученные в результате "клик"-реакции, будут использованы в качестве удобных и легкодоступных предшественников в синтезе фармакологически значимых гетероциклических соединений, в частности, бензоксазолов и 4H-3,1-бензоксазинов. До недавнего времени роль иодтриазолов в синтетической органической химии ограничивалась синтезом на их основе тризамещенных триазолов с помощью палладий-катализируемых реакций кросс-сочетания. Ключевую роль в Проекте будут играть иодтриазолы, содержащие в положении 1 триазольного цикла цепочку из 3-5 атомов (линкер) с нуклеофильным центром на конце. Недавно нами было показано, что подобные соединения способны вступать во внутримолекулярное нуклеофильное замещение с образованием конденсированных триазолов, существующих в таутомерном равновесии с диазоиминной формой. На текущий момент химия диазоиминов является одной из “горячих” тем в органической химии, и новые подходы к их получению, несомненно, являются чрезвычайно востребованными. На основе равновесия триазол/диазоимин будет осуществлён перехват высоко реакционноспособной диазоформы как в некаталитическом варианте, так и при помощи катализаторов на основе переходных металлов. В результате будут разработаны новые каскадные процессы, приводящие к важным типам биологически активных гетероциклов. В рамках проведенных исследований планируется разработать новый патентно-чистый подход к таким типам гетероциклических систем, как бензоксазолы, 4H-3,1-бензоксазины и хиназолины, а также к ряду неприродных пептидов на основе дальнейших превращений бензоксазинового кольца. Планируется исследование биологической активности полученных соединений, в частности, противоопухолевой, и, в случае получения положительных результатов, синтез библиотеки соединений с целью оптимизации биологической активности.

Руководитель проекта имеет существенный опыт в проведении работ в области синтетической органической химии, в том числе в рамках проектов, связанных с получением биологически активных веществ. Основное направление исследований предыдущих лет связано с поиском новых эффективных методов модификации стероидов – важного класса полифункциональных сигнальных молекул, выполняющих очень широкий спектр регуляторных функций в живых организмах. Недавно при участии руководителя проекта начаты исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в химии гетероциклических соединений. Предложен региоселективный подход к синтезу фармакологически значимых 5-карбокси-1,2,3-триазолов (Synthesis 2018, 50, 1926–1934), основанный на последовательном Cu-катализируемом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к 1-иодалкинам и Pd-катализируемом карбонилировании 5-иод-1,2,3-триазолов. Показано, что целевые соединения могут быть легко трансформированы в различные типы конденсированных гетероциклов, содержащих триазольное кольцо. Исследования научного коллектива в области химии 1,2,3-триазолов привели к открытию новых стабильных и легкодоступных предшественников диазосоединений – о-(5-иод-триазолил)фенолов (Org. Lett. 2018, 20, 4467–4470). В ходе каскадного процесса данные вещества вступают во внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к образованию аннелированного триазола, претерпевающего спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием чрезвычайно реакционноспособной диазоформы. Медь-катализируемое аминирование соответствующих диазосоединений легло в основу нового эффективного метода синтеза функционализированных бензоксазолов.

1. С помощью реакции Cu-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения проведён синтез исходных 5-иод-1,2,3-триазолов, содержащих нуклеофильную группу и способных вступать во внутримолекулярную циклизацию. Серия 2-(5-иодтриазолил)фенолов получена в соответствии с отработанной ранее схемой из коммерчески доступных 2-аминофенолов. Аналогичная схема предложена для превращения антраниловых кислот в 2-(5-иодтриазолил)бензойные кислоты и успешно применена для синтеза серии необходимых исходных веществ. 2. Изучено взаимодействие диазобензоксазолов, генерируемых in situ из 2-(5-иодтриазолил)¬фенолов, с тиолами. Проведена оптимизация условий проведения реакции, в результате которой разработан новый эффективный Cu-катализируемый подход к синтезу 2-(1-тиоалкил)бензоксазолов. Исследован ряд субстратов, содержащих различные функциональные группы как в бензольном, так и в триазольном кольце, а также определён круг пригодных серных нуклеофилов. Возможные механизмы проанализированы методом DFT. Получена представительная серия целевых соединений (31 пример), для некоторых из которых исследована цитотоксическая активность по отношению к линиям раковых клеток MCF7 и SKOV3. 3. Разработан новый метода синтеза бензоксазолов, содержащих в α положении сульфамидную группу, в результате трёхкомпонентной реакции с участием 2-(5-иодтриазолил)¬фенолов, аминов и диоксида серы. В качестве источника SO2 выбран доступный комплекс DABCO·2SO2 (DABSO). Тщательно изучены возможности и границы применимости метода, получена серия сульфамидных производных бензоксазола (31 пример). Метод расширен для получения первичных сульфамидов, а также для модификации стероидного амина, полученного из деоксихолевой кислоты. 4. Исследован новый подход к бензоксазолзамещенным производным 3-оксабицикло¬[3.1.0]-гексана. Предложенный каскадный процесс включает a) нуклеофильное замещение, приводящее к конденсированной гетероциклической системе, b) электроциклическое раскрытие 1,2,3-триазола и in situ генерацию диазоимина, c) внутримолекулярное (3+2)-циклоприсоеди¬нение диазогруппы к алкену и d) экструзию молекулы азота из Δ2-пиразолина с образованием циклопропанового кольца. Реакция не требует использования катализаторов и эффективно протекает при нагревании исходных 2-(5-иодтриазолил)-фенолов в толуоле или CF3CH2OH в присутствии K2CO3 в качестве основания. 5. Изучена внутримолекулярная циклизация 2-(5-иодтриазолил)бензойных кислот, приводящая к 5H бензо[d][1,2,3]триазоло[5,1 b][1,3]оксазин 5 онам. В отличие от продуктов аналогичной циклизации 2-(5-иодтриазолил)фенолов, триазольный цикл данной гетероциклической системы не претерпевает спонтанного электроциклического раскрытия. Меньшая стабильность таутомерной диазоформы подтверждена на основании спектроскопических данных и квантовохимических расчётов. 6. Разработан новый метода синтеза тиоалкилзамещённых 4H-3,1-бензоксазин-4-онов в результате Cu-катализируемой реакции 2-(5-иодтриазолил)бензойных кислот с тиолами. Получена серия соединений для демонстрации возможностей метода (9 примеров). 7. Разработан новый синтетический подход к тиозамещённым диамидам, содержащим фрагмент антраниловой кислоты, в результате трёхкомпонентной реакции с участием 2-(5-иодтриазолил)бензойных кислот, аминов и тиолов. Синтез осуществляется in-one-pot и включает a) внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к триазол-аннелированному лактону, b) Cu-катализируемый перехват таутомерной диазоформы тиолом и c) нуклеофильное раскрытие лактона амином. Получена серия соединений для демонстрации возможностей метода (11 примеров). 8. По результатам проведённых исследований подготовлены 3 статьи, 2 из которых опубликованы в высокорейтинговом журнале The Journal of Organic Chemistry, входящем в первый квартиль (Q1).