ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ФНКЦ РР |
||
Молекулярное конструирование антиоксидантов, обладающих цитотоксическим действием, основано на создании комплексов природных антиоксидантов и олигопептидов с металлами, проявляющими цитотоксическое действие. В качестве органической платформы для получения комплексов металлов будут использованы природные соединения с O, N, S- донорные атомы и применяемые фармакологические препараты. Будет осуществлен синтез серий комплексов производных природных антиоксидантов и олигопептидов, способных бороться как с окислительным стрессом в здоровых клетках, так и замедлять скорость пролиферации опухолевых клеток.
The project proposes the development of a new approach to the creation of physiologically active metal complexes with natural antioxidants including the molecular design, oriented synthesis and study of biological activities of compounds with natural organic ligands with proven biological activity as potential agents for the treatment of cancer, inflammatory diseases, and disorders of cellular proliferative and redox status. The main goal of the project is the synthesis of new multimodal compounds of the general formula A-L-M the molecules of which include the following units: (1) organic pharmacophore group with antioxidant function A (2) coordinating ligands L providing O-M, S-M, N-M bond formation (3) metal ion (e.g. Sn, Au, Pt) with proven cytostatic activity of M. Molecular design of antioxidants with cytotoxic action is based on the creation of complexes of natural antioxidants and oligopeptides with metals exhibiting cytotoxic action. The natural compounds with O, N, S - donor atoms and pharmacological substances will be used as an organic scaffold for obtaining metal complexes. Moreover, the synthesis of a series of complexes of natural antioxidant derivatives and oligopeptides that can fight both oxidative stress in healthy cells and slow down the proliferation of tumor cells will be carried out. The project involves a comprehensive study of the biological properties in vitro of the synthesized compounds for which the toxicity, antioxidant and anticancer activities will be examined. Thus, the proposed project is aimed at solving the following tasks: (1) creation of hybrid multimodal systems based on natural compounds containing antioxidant function and their complexes with metals. (2) detailed study of their spectral properties, oxidation-reduction transformations in solutions using physical and chemical methods (spectrophotometry, electrochemistry, ESR, etc.). (3) the study of cytotoxic and antioxidant activities. (4) selection of lead-compounds affecting the oxidative status of healthy cells, possessing antiproliferative and anti-inflammatory effects, as well as it can be used for the prevention of cancer.
Основными результатами проекта являются получение фундаментальных данных о биологической роли металлов и их воздействии на организм, в частности, при наличии опухолевой образований. Кроме того, в долгосрочной перспективе, результаты этого исследования могут быть востребованы фармацевтической отраслью при проведении испытаний полученных кандидатов в противоопухолевые препараты. В результате выполнения проекта предполагается получить следующие научные результаты: 1. Будут разработаны синтетические подходы к новым комплексам металлов с природными антиоксидантами и олигопептидами, содержащими O-, S-, N- фрагменты. Будут получены серии соединений олова, золота, платины и др. на основе природных олигопептидов и антиоксидантов. 2. Будут получены данные о стабильности полученных соединений в условиях, близких к физиологическим. 3. Будет проведено исследование цитотоксической и антиоксидантной активностей новых соединений, их связывание с мишенями, процессы накопления и биораспределения. Все эти данные позволят установить общие закономерности влияния природы фармакофорных групп и металла на биохимические свойства и физиологическую активность новых комплексов природных антиоксидантов. 4. Будут получены первичные данные об токсичности in vitro, ex vivo и in vivo и проведена первичная оценка терапевтического потенциала для соединений лидеров. В итоге будет существенно расширена область структурного дизайна физиологически активных веществ и создания металлосодержащих лекарственных средств (в том числе синтез, механизм действия, параметры безопасности введения в организм и область применения в медицине).
В течение последних лет нами были впервые разработаны синтетические подходы к получению ряда комплексов металлов (Zn, Co, Fe, Mn, Cu, Ni, Pt, Pd, Sn, Sb, Hg, Au) и металлоорганических соединений, содержащих фенолы, тионы, тиопиримидины, фосфонаты, производные никотиновой кислоты и др. в качестве фармакофорных лигандов, и изучена их физиологическая активность на примере моделей биохимических процессов окислительной деструкции мембран, в ингибировании ферментов, а также редокс-свойства и реакционная способность. Коллективом получена серия соединений на основе 2,6-ди-трет-бутилфенола, содержащих атомы металлов, разработаны новые подходы к созданию полифункциональных антиоксидантов с переменным эффектом действия. Для физиологически активных соединений на основе Pt, Ru, Sb, Sn, Au впервые выявлены сайты связывания с биомишенями, определяемые реакционной способностью комплексов металлов, продемонстрирована высокая противоопухолевая активность.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Комплексы металлов с природными антиоксидантами как кандидаты селективных противоопухолевых средств |
Результаты этапа: Синтезированы комплексы оловоорганических соединений а также трифенилфосфинзолота хлорида с куркумином. Проведено сравнительное исследование их антиоксидантной и противоопухолевой активности, а также влияния на клеточный цикл. Обнаружено, что наибольшую цитотоактивнсическую активность в отношении раковых клеточных линий проявляет производное трифенилолова с куркумином, значения IC50 для которого лежат в наномолярном диапазоне, что на несколько порядков ниже, чем для цисплатина. Также это соединение может блокировать пролиферацию в фазе G2/M клеточного цикла (фаза подготовки к митозу/митоз). Комплексы на основе Ph3Sn- и PPh3AuCl и фрагментом куркумина могут индуцировать ранний апоптоз. Синтезированы и охарактеризованы новые лиганды на основе замещенных пиридинов, содержащие фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, в качестве миметиков природного антиоксиданта α-токоферола и эффективных комплексообразователей. Изучена протекторная активность мезо-тетракис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)порфирина in vivo в присутствии Me3SnCl по отношению к важным представителям антиоксидантной системы организма – глутатиону (GSH) и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе (G6PD). Обнаружено, что Me3SnCl вызывает критическое снижение содержания GSH. При введении порфирина оказывает защитный эффект, что обеспечивает восстановление содержания GSH до значений у интактных животных. В первые сутки после введения перорально Me3SnCl в дозе 5 мг · кг-1 живого веса выявлено резкое снижение уровня GSH в печени и почках лабораторных крыс, а в динамике - угнетается активность ферментов, о чем свидетельствует достоверное снижение активности G6PD. Кроме того, введении оловоорганического соединения в организм вызывает функционально-метаболическое состояние печени и почек. Полученные результаты составляют задел для изучения биологической активности комплексов природных антиоксидантов с металлами. За 2020 г. опубликовано 2 статьи с упоминанием о поддержке РФФИ. | ||
2 | 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Комплексы металлов с природными антиоксидантами как кандидаты селективных противоопухолевых средств |
Результаты этапа: Получены новые комплексы оловоорганических соединений с функционализированными имидазолами, содержащими фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола в качестве миметика α-токоферола. Проведено сравнительное исследование их антиоксидантной и противоопухолевой активности на раковых клетках, обладающих различными механизмами устойчивости. Обнаружено, что соединения проявляют высокую токсичность в отношении клеток карциномы толстой кишки и рака груди. Изучено влияние на апоптоз, клеточный цикл и полимеризацию тубулина. Было установлено, что полученные соединения увеличивают скорость сборки микротрубочек и влияют на G2 / M фазу клеточного цикла. Цитотоксичность новых соединений Sn(IV) и Pt(II) на основе противовоспалительных препаратов диклофенака и аспирина in vitro оценивали на раковых клетках (HCT-116, MCF-7, A-549). Значения IC50 варьировались в диапазоне 0,17-200 мкМ в зависимости от заместителей при атоме олова и типа клеток. Обнаружено, что в данной серии производное трифенилолова с диклофенаком обладает максимальной цитотоксической активностью и значительно индуцирует апоптоз клеток HCT-116. На интактных животных и на моделях солидного опухолевого роста со спонтанным метастазированием (меланома В16 и эпидермоидная карцинома Lewis) выполнено скрининговое исследование оловоорганических соединений, проявляющих антиоксидантное действие. Предложена «Упрощенная методика скринингового исследования», позволяющая получать результаты с большей скоростью и меньшей трудоемкостью, которая может быть использована для скрининга in vivo большого числа металлоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Изучено влияния бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова на уровень маркеров активности окислительного стресса и антиоксидантной защиты в печени мышей-опухоленосителей меланомы В16 до появления макроскопических метастазов. Выявлено, что соединение разнонаправлено влияет на про/антиоксидантное состояние микросреды ткани печени, как мишени метастазирования меланомы В16 в зависимости от вводимой дозы. Результаты изучения биологической активности комплексов металлов с синтетическими аналогами природных антиоксидантов открывают возможность поиска новых противоопухолевых средств. За 2021 г. опубликовано 7 статей и 8 тезисов докладов на международных конференциях с упоминанием о поддержке РФФИ. | ||
3 | 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Комплексы металлов с природными антиоксидантами как кандидаты селективных противоопухолевых средств |
Результаты этапа: Впервые получены и охарактеризованы комплексы олово- и платинаорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, в качестве миметика природного антиоксиданта α-токоферола. Проведено сравнительное исследование антиоксидантной и противоопухолевой активности новых комплексов Sn(IV) с функционализированными имидазолами, содержащими фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, на раковых клетках, обладающих различными механизмами устойчивости. Обнаружено, что соединения проявляют высокую токсичность в отношении клеток карциномы толстой кишки и рака молочной железы. Изучено влияние на апоптоз, клеточный цикл и полимеризацию тубулина. Установлено, что полученные соединения увеличивают скорость сборки микротрубочек и влияют на G2/M фазу клеточного цикла. Цитотоксичность новых соединений Sn(IV) и Pt(II) на основе противовоспалительных препаратов (НПВП) диклофенака и аспирина in vitro оценивали на раковых клетках (HCT-116, MCF-7, A-549). Значения IC50 варьировались в диапазоне 0,17-200 мкМ в зависимости от заместителей при атоме олова и типа клеток. Обнаружено, что в данной серии производное трифенилолова с диклофенаком обладает максимальной цитотоксической активностью и значительно индуцирует апоптоз клеток HCT-116. На интактных животных и на моделях солидного опухолевого роста со спонтанным метастазированием (меланома В16 и эпидермоидная карцинома Lewis) выполнено скрининговое in vivo исследование оловоорганических соединений, содержащих антиоксидантные фрагменты. Изучено влияния бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова на уровень маркеров активности окислительного стресса и антиоксидантной защиты в печени мышей-опухоленосителей меланомы В16 до появления макроскопических метастазов. Выявлено, что соединение разнонаправлено влияет на про/антиоксидантное состояние микросреды ткани печени, как мишени метастазирования меланомы В16 в зависимости от вводимой дозы. Результаты изучения биологической активности комплексов металлов с синтетическими аналогами природных антиоксидантов позволяют рассматривать полученные комплексы в качестве новых противоопухолевых агентов. За 2020-2022 гг. опубликовано 16 статей, 12 тезисов докладов на международных конференциях с упоминанием о поддержке РФФИ, а также получен патент в РФ на применение оловоорганического соединения (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат трифенилолова) с антиоксидантным фармакофором как антиметастатического средства. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|