ИСТИНА

В данной работе будет исследована роль глия-производного нейротрофического фактора (gdnf) в эпилептогенезе с использованием модели аудиогенной эпилепсии (АЭ) у крыс линии крушинского-молодкиной (КМ). Ранее было показано, что Ген Gdnf кодирует две матричные РНК: полноразмерный транскрипт pre-(?)pro-Gdnf и короткий транскрипт pre-(?)pro-Gdnf, который меньше на 78 bp. Белок, кодируемый pre-(?)pro-Gdnf, секретируется через аппарат Гольджи конститутивно. Белок, кодируемый, короткой формой pre-(?)pro-Gdnf секретируется посредством секреторных везикул, минуя аппарат Гольджи. Его продукция осуществляе тся при возникновении потребности ЦНС в повышенной концентрации GDNF, например, при нейротравме или нейродегенеративных процессах. Исследования показали, что GDNF может оказывать влияние на эпилептическую активность. В наших пилотных исследованиях были получены результаты, позволяющие предположить, что у крыс КМ и крыс контрольной линии «0», не демонстрирующих АЭ, короткий и длинный транскирипты Gdnf по-разному распределены в передних и задних бугорках четверохолмия. В задних бугорках (ключевой структуры для развития АЭ) крыс КМ, почти отсутствует короткий транскрипт. У крыс линии «0» короткий транскрипт отсутствует в передних бугорках. Таким образом, способность крыс отвечать на звук эпилептическим припадком возможно каким-то образом связана с изменением экспрессии различных форм gdnf. Проект предполагает выяснение роли, которую играют различные изоформы gdnf в предрасположенности к АЭ и в развитии аудигенных судорог. Для выяснения этого вопроса будут проанализированы изменения экспрессии двух форм gdnf в мозге крыс КМ и крыс линии «0» (имеющей близкий генетический фон) в норме, при развитии аудиогенного припадка, а также при введении различных противосудорожных препаратов. Будет проанализировано влияние внутримозгового введения рекомбинантного GDNF а также трансгенных по гену gdnf клеток на интенсивность АЭ. Эта информация важна для разработки новых способов лечения эпилептических припадков, поскольку существование устойчивых к фармакологическим воздействиям форм эпилепсии делают эту проблему особенно актуальной.

Проект предполагает выяснение роли, которую играют различные изоформы gdnf в предрасположенности к АЭ и в развитии аудигенных судорог. Для выяснения этого вопроса будут проанализированы изменения экспрессии двух форм gdnf в мозге крыс КМ и крыс линии «0» (имеющей близкий генетический фон) в норме, при развитии аудиогенного припадка, а также при введении различных противосудорожных препаратов

В лаборатории нейрогенетики и генетики развития ИБГ РАН совместно с сотрудниками лаборатории физиологии и генетики поведения кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ были проведены пилотные исследования по выявлению морфологических и молекулярнобиологических коррелятов предрасположенности к АЭ на крысах КМ и крысах генетически близкой линии «0» без предрасположенности к АЭ. Иммуноцитохимическое исследование ГАМК-иммунореактивных клеток нижнего двухолмия крыс линий КМ и «НОЛЬ» не обнаружили различий между линиями, в противоположность имеющимся в литературе данным, полученным на линии GEPR. Эти результаты могут свидетельствовать о различиях в эпилептогенезе между линиями GEPR и КМ. Выявлен ряд различий между линиями КМ и «0» в экспрессии двух различающихся по размеру (и, возможно, по функциональной роли) форм GDNF (пре-(?)про-GDNF и пре-(?)про-GDNF ), что может быть связано с генезом аудиогенных припадков.