Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединенийНИР

Synthesis and study of physical, chemical and biological properties of organic and organometallic compounds

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: Разработаны новые универсальные методы синтеза трифторметилированных индолов и хинолинов. Синтезирована серия новых фенантролиновых лигандов для разделения лантанидов и актинидов. Разработан универсальных метод конструирования 3-фторпирролов, а также BODIPY на их основе. 1) В части использование диэтил 4,4,4-трифтор-3-оксобут-1-инилфосфоната в синтезе гетероциклов показано, что реакция данного алкина с бензилазидом протекает при нагревании без использования катализатора, при этом в общем случае образуется смесь изомеров, но их соотношение зависит от используемого растворителя. Установлено, что в ацетонитриле при 80оС основным продуктом является соответствующий триазол-5-илфосфонат, в данных условиях была получена серия соединений. 2) Найдено, что в условиях катализа CuI возможен однореакторный синтез серии пиразолилфосфонатов с высокими выходами при взаимодействии диэтилэтинилфосфоната с ацилхлоридами. Реакция 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов с фенилгидразином дает возможность получать изомерные N-замещенные пиразолилфосфонаты. 3) Разработан подход к синтезу CF3-замещенных пиразолилкарбоксилатов – карбоксильных аналогов полученных ранее трифторметилпиразолилфосфонатов. При реакции соответствующего ацилпроизводного алкина с фенилгидразином селективно получены изомерные пиразолы, которые были переведены в соответствующие пиразолилкарбоновые кислоты. По аналогичной реакции синтезирована серия трифторметилпиразолилкарбоксилатов, содержащих также перфторарильные заместители. 4) Разработаны подходы к дивергентному синтезу изомерных полизамещенных хинолинилфосфонатов с использованием Cu- и Au-катализируемой реакции 2-аминотрифторацетофенонов и 3-оксопроп-1-ин-1-илфосфонатов. В случае использования трифлата меди в качестве катализатора наблюдается образование производных хинолин-2-илфосфоната, в случае использования комплекса золота с карбеновым лигандом наблюдается образование изомерных соединений, а именно, производных хинолин-3-илфосфоната. 5) В ходе изучения использования окиси алюминия как инициатора медь-катализируемого гидроборирования алкинов обнаружены следующие закономерности. В реакции β-борирования 4-метоксифенилацетилена в присутствии каталитических количеств хлорида меди (I) с использованием окиси алюминия как активатора катализатора проверено 5 сортов окиси алюминия от разных производителей. Установлено, что в данной реакции наиболее эффективным лигандом является наиболее дешевыйPPh3 в присутствии нейтральной Al2O3марки abcrAB354683. В оптимизированных условиях проведено гидроборирование ряда терминальных арилацетиленов с выходами продуктов до 88%. Показано, что реакции могут успешно проходить с рядом толанов, в том числе, содержащих электроноакцепторные заместители. Дополнительная оптимизация условий реакции с использованием ацетата меди (II)позволяет существенно сократить время протекания реакции и синтезировать борированное производное хинолина, а также ряд стирилборонатов. Обнаружено, что реакция пропаргилиндола, катализируемая CuCl и PPh3 в присутствии окиси алюминия, проходит с образованием смеси регио изомерных винилборонатов в соотношении 1:1. Удачным подбором фосфиновых лигандов оказалось возможным получать регио изомерные винилборонаты в чистом виде исходя из N-пропаргилиндола. 6) В кросс-сочетание с 4-иоднитробензолом успешно введена серия различных 3-(гет)арилпропаргиловых спиртов. Хорошие выходы толанов (62–65%) достигнуты для генерируемых insitu анионов п-нитро- и п-цианофенилацетиленов,высокие выходы 81–82% получены в реакции с 3-пиридил- и 2-хинолинилзамещёнными пропаргиловыми спиртами. Проведено кросс-сочетание с винилиодидами, полученными из распространённых стероидных гормонов, при этом выходы целевых производных стероидов составили 84%. 7) Осуществлена оптимизация энантиоселективного варианта реакции 4-гидроксикумарина с метилтрифторпируватом. Варьирование хиральных Box-лигандов, температуры, растворителя, порядка прибавления, соотношения и концентрации реагентов при использовании Cu(OTf)2 в качестве кислоты Льюиса позволило достичь энантиомерного избытка 74% при использовании системы Cu(OTf)2/t-BuBox в ТГФ при -70°Cи при добавлении трифторпирувата к охлаждённой реакционной смеси. Установлено, что при использовании i-PrBox лиганда вместо t-BuBox или CH2Cl2 вместо ТГФ в качестве растворителя в смеси превалировал другой энантиомер, что свидетельствует о стереодивергентности процесса. Использование Zn(OTf)2 в качестве кислоты Льюиса позволило увеличить энантиоселективность до 76%, а снижение температуры реакции до -75оС привело к получению продукта присоединения с 78% энантиомерным избытком. 8) Исследование тримолекулярной реакции арилдиазониевой соли со стиролом и цианид-ионом в качестве примера региоселективной бифункционализации алкенов в присутствии Cu(OAc)2 с фоторедокс-катализаторами (металлокомплексами, органическими красителями и т.п.) показало, что хороший выход дает комбинация Cu(OAc)2/Ru(bpy)3 (57%) и Cu(OAc)2/EosinY (65%). В оптимизированных условиях (Cu(OAc)2/EosinY, MeCN, комнатная температура) успешно проведены реакции с различными солями диазония и замещенными стиролами. Проведено фотокаталитическое тиоцианатоарилирование, обнаружено, что комбинация фоторедокс катализатора и Cu(OAc)2 обеспечивает выход продукта реакции Меервейна72%. 9) Получены фотостабильные лиганды и их фотоактивные комплексы с Ru(II), а также их комплексы, иммобилизованные на подложку или встроенные в металлоорганический каркасный полимер (МОКП). Разработана методика получения 1,10-фенантролин-3,8-дикарбоновой кислоты PhenC и ее комплексов с Ru(II) (Ru-PhenC) и Ir(III) (Ir-PhenC). Каталитическая активность комплекса Ru-PhenC была подтверждена в модельной реакции аэробного окисления органических ряда сульфидов в сульфоксиды. На примере окисления тиоанизола показана возможность регенерации катализатора Ru-PhenCиз реакционной смеси и его последующего использования без потери активности. Также активность катализатора была продемонстрирована в трехкомпонентной реакции дифункционализации олефинов – фотокатализируемом тиоцианатоарилировании стирола. 10) Изучена каталитическая активность пяти цинк-содержащих МОКП, обладающих разным строением и размером пор. Их каталитическая активность была изучена на примере реакции карбоксилирования оксида стирола. Реакции проводились в присутствии таких химических добавок, как тетрабутиламмоний иодид или бромид, хемоселективность реакции во всех случаях была практически полной, при использовании катализатора NIIC-10-Gl (5мол% Zn)в присутствии тетрабутиламмоний иодид удалось получить практически количественный выход целевого соединения, но МОКП NIIC-10-Pr оказался более эффективным, т.к. 98% выход продукта был получен при использовании данного катализатора (2мол% Zn)в присутствии тетрабутиламмоний бромида. Остальные МОКП оказались заметно менее эффективными.В оптимизированных условиях было проведено карбоксилирование обширной серии оксиранов, что показывает эффективность катализатора NIIC-10-Pr. В случае монозамещенных оксиранов выходы продуктов карбоксилирования близки, как правило, к количественным, дизамещенные оксираны обеспечивают выходы более 80%, и только наиболее проблемный тризамещенный оксиран оказывается практически нереакционноспособным. Продемонстрирована возможность рециклизации катализатора как минимум в пяти каталитических циклах. 11. Получены конъюгаты гиполипидемического препарата аторвастатина и лигандов асиалогликопротеинового рецептора трех структурных типов. Все синтезированные в работе конъюгаты растворялись в воде лучше, чем кальциевая соль аторвастатина. Полученные конъюгаты показали различное отношение к гидролизу приpH 5.0 и 7.4: амиды аторвастатина оказались стабильны, сложные эфиры продемонстрировали тенденцию к быстрому высвобождению действующего вещества в водных средах. 12. Разработаны синтетические подходы к созданию лекарственных агентов на основе хинолин-2,4-дионов, являющихся перспективными антибактериальными препаратами. Синтезированы, охарактеризованы и исследованы новые конъюгаты доцетаксела с лигандами асиалогликопротеинового рецептора. 13. Предложена новая “umpolung”-стратегия функционализации пиридинового кольца широким спектром электрофильных реагентов, основанная на генерировании и реакциях пиридин-2-илфосфониевых солей. Разработаны новые методы синтеза функциональных сераорганических соединений в результате (а) инициируемой видимым светом тиоэтерификации арилгалогенидов и (б) дезоксигенативной функционализации N-оксидов азинов. Методы позволяет вводить серосодержащие функциональные группы различной природы без использования катализаторов на основе переходных металлов. 14. На основе малоизученного класса оксопирролидин карбоновых кислот был проведен дизайн и синтез нового класса диспиро-индолин-2-онов, имеющих высокий потенциал в качестве ингибиторов MDM2, согласно данным молекулярного моделирования. В рамках проведенной работы отработана методология синтеза 2-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот. Проведен диастереоселективный синтез первого представителя нового класса 1',1''-диарил диспиро[индолин-3,2'-азетидин-3',3''-пирролидин]-2,2'',4'-триона. 15. Впервые получены и проанализированы данные о влиянии хиральных заместителей 2-тиогидантоина на стереохимию 1.3-диполярного циклоприсоединения. 16. Разработаны и оптимизированы препаративные методы синтеза новых моно- и дизамещенных терпиридиновых лигандов с серосодержащими концевыми группами (тиоацетатная, дисульфидная). На основе полученных лигандов разработаны методики синтеза координационных соединений с Ru(II) и Rh(III), и показана возможность их использования в качестве молекулярного острова для получения зарядочувствительного наносенсора на основе одномолекулярного транзистора для сексенирования ДНК/РНК. 17. Разработана стратегия стереоселективного синтеза молекулярных платформ для адресной доставки к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА) на основе лиганда DCL с трипептидным линкером для последующего присоединения терапевтических и диагностических агентов. На основе полученных молекулярных платформ синтезированы бимодальные диагностические и тераностические конъюгаты, селективные в отношении ПСМА-положительных клеточных линий. 18. Синтезирована и охарактеризована серия лигандов – производных 2-тиоимидазолона и трех типов их координационных соединений, содержащих Cu+2 и/или Cu+1. Для каждого типа полученных комплексов меди установлена взаимосвязь между структурой, цитотоксической активностью и окислительно-восстановительными потенциалами переходов Cu+2/Cu+1, в также способностью генерировать активные формы кислорода (АФК) и внутриклеточным накоплением. Установлено, что стабилизация комплексов Cu+1 при увеличении акцепторного характера заместителя в лиганде приводит к значительному увеличению антипролиферативной активности. 19. Разработаны методы получения и синтезирована серия диспироселеногидантоинов двух структурных типов, показавших цитотоксическую активность, сравнимую с серными аналогами, а также прооксидантные свойства, с цитотоксической активностью, не связанной, однако, напрямую с ингибированием p53-MDM2 взаимодействия. 20. Впервые разработан синтетически удобный метод получения 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинов и исследованы их реакции с азометинилидами. 21. Показана возможность использования в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к производным 5-метиленгидантоинов нитрилиминов и нитронов. 22. Показана возможность проведения реакции Дильса-Альдера с производными метиленгидантоинов для получения спиропроизводных. 23. Впервые осуществлялся синтез, исследование строения, физических и химических свойств ферроценсодержашихаэрогелей, представляющих собой ажурные, каркасные полимерные конструкции. Аэрогели обладают исключительно малым удельным весом и рассматриваются как носители совершенно нового комплекса физических свойств.Аэрогели синтезируются на основе резорцин-формальдегидных и органических силоксановых полимеров. 24. Разрабатываются и исследуются новые катализаторы получения биоразлагаемых полимеров. Исследуются Al- и Mg-содержащие, а также безметалльные органические катализаторы. Полимеры включают в себя лактидные, гликолидные и капролактоновые звенья. Получаемые полимеры перспективны для использования в медицинских целях и имеют контролируемую по скорости биоразлагаемость. 25. Осуществлен синтез серии соединений полиолефиновой природы – эффективных добавок, снижающих вязкость тяжелых углеводородов. 26. Осуществляется целенаправленный синтез олиго- и полиолефинов с включением в основную цепь фрагментов фосфорной кислоты. Соединения перспективны в целях получения нового семейства материалов для регенеративной медицины. 27. Исследуются процессы взаимной диффузии образцов разных полимеров друг в друга. Ключевой интерес представляют механические и физические характеристики композитов, возникающих на границе разделов. 28. Было изучено производное стирилпиридина, образующее высокостабильный бимолекулярный комплекс с бис(18-краун-6)стильбеном благодаря дитопной координации с участием водородных связей. Установлено, что комплексообразование приводит к многократному ускорению дезактивации возбужденных состояний стильбена и производного стирилпиридина вследствие фотоиндуцированного переноса электрона (ФПЭ) в бимолекулярном комплексе. Помимо ФПЭ в комплексе протекает стереоспецифическая реакция кросс-[2 + 2]-ФЦП, приводящая к образованию производного циклобутана в виде rctt-изомера. Полученный циклобутан легко подвергается реакции ретро-ФЦП при УФ-облучении. Результаты исследования существенно расширяют граничные условия протекания реакций кросс-ФЦП диарилэтиленов с использованием супрамолекулярной организации. Также они будут полезны при разработке новых методов синтеза макроциклических рецепторов на основе производных циклобутана. 29. Методами абсорбционной, люминесцентной и лазерной кинетической спектроскопии впервые исследованы фотопроцессы бис-18(15)-краун-6(5)-1,3-дистирилбензолов (DSB) и их комплексов с перхлоратами бария и свинца. Молекулы DSB в триплетном состоянии участвуют в процессе деградации энергии электронного возбуждения наряду с процессами флуоресценции и транс-цис-изомеризации. Наиболее эффективный интеркомбинационный переход в триплетное состояние наблюдается для комплекса с Pb(ClO4)2, сопровождающийся падением квантового выхода флуоресценции DSB. Сделан вывод о наличии переноса электрона в результате дисмутации (диспропорционирования) триплетных состояний с образованием ион-радикалов. В присутствии Pb(ClO4)2 благодаря эффекту "тяжелого атома" происходит уменьшение скорости реакции дисмутации триплетных молекул и соответственно уменьшение выхода радикальных частиц. Методами квантовой химии рассчитаны геометрия, структура и энергии переходов в S1 состояние транс- и цис-изомеров DSB, а также комплексов DSB с катионами бария состава 1:1 и 2:2 в основном и возбужденном состояниях, на основании которых сделаны выводы о возможности реакции [2+2]-фотоциклоприсоединения с образованием производного циклобутана. Результаты этой работы могут быть использованы для целенаправленного проектирования фотоактивных супрамолекулярных систем и для разработки оптических молекулярных сенсоров на основе дистирилбензолов. 30. Предложен эффективный способ синтеза (18-краун-6)стильбена. Это соединение образует псевдодимерные комплексы с аммониоалкильными производными стириловых красителей благодаря координации аммонийной группы с атомами кислорода краун-эфирного фрагмента через водородные связи. При фотооблучении псевдодимерных комплексов протекала стереоспецифическая реакция кросс-[2 + 2]-ФЦП. Замена в краун-соединении стильбенового фрагмента на стирилпиридиновый приводила к повышению квантового выхода фотореакции в 5 раз. Этот факт объясняется тем, что в комплексах с участием (18-краун-6)стильбена может происходить фотоиндуцированный перенос электрона. Результаты исследования существенно расширяют граничные условия протекания реакций кросс-[2 + 2]-ФЦП диарилэтиленов с использованием супрамолекулярной организации. Также они будут полезны при разработке новых методов синтеза макроциклических рецепторов на основе производных циклобутана. Было показано, что при рассмотрении фотохимии гетеродимерных структур ароматических олефинов важно учитывать возможность фотоиндуцированного переноса электрона. 31. Исследованы спектроскопические, люминесцентные и спектрально-кинетические свойства диенонов (кетоцианиновых красителей) на основе циклоалканонов и их диэтиламино-, метилтио-, метокси-, диметоксипроизводных. Наличие электронодонорных заместителей приводит к длинноволновому смещению максимумов полос поглощения и флуоресценции. Под действием лазерного импульса происходит переход диенонов в триплетное состояние с временем жизни 0.2 - 40 мкс и образование стабильных фотопродуктов, способных к фотоиндуцированному переходу в исходные диеноны. Показана возможность протекания фотосенсибилизированной окислительно-восстановительной реакции с образованием полуокисленной и полувосстановленной форм красителя в присутствии экзогенных доноров и акцепторов электрона. Свойства диенонов могут быть использованы при создании новых типов фотоактивных супрамолекулярных систем. 32. C целью изучения физико-химических свойств кросс-сопряженных диенонов (кетоцианиновых красителей) синтезирована серия симметричных дибензилиденовых производных циклогексанона. Строение соединений установлено и исследовано методами РСА, ЯМР-, электронной спектроскопии и подтверждено квантовохимическими расчетами. Для всех продуктов характерна E,E-геометрия. Методом ЦВА получены значения потенциалов окисления и восстановления диенонов. Показана их зависимость от природы, положения и количества заместителей в бензольных циклах. Найдена линейная корреляция между разницей потенциалов электрохимического окисления и восстановления и энергией максимума длинноволнового поглощения, что позволяет использовать полученные данные при анализе свойств других соединений этого типа. С помощью квантовой химии рассчитаны энергии граничных орбиталей, спектры поглощения и флуоресценции, хорошо согласующиеся с экспериментальными данными по потенциалам окисления/восстановления и спектроскопии. 33. Подготовлен обзор, в котором представлены различные направления в науке о фотоактивных органических соединениях среди которых дизайн, создание и изучение фотоактивных супрамолекулярных устройств и машин привлекают особое внимание, поскольку на этом пути можно открыть новые подходы к построению сложных иерархических «умных» материалов. 34. Обнаруженные закономерности могут быть использованы при конструировании супрамолекулярных устройств, а также при создании устройств записи и хранения информации на молекулярном уровне. 35. Синтезирована серия новых моно- и дитерпеноидзамещенных хиральных биспидинов, имеющих в качестве ядра структуры производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она(ола). Полученные производные биспидинов, имеющие монотерпеновые заместители, перспективны для использования в качестве лигандов в асимметрическом металлокомплексном катализе или в качестве органокатализаторов. 36. Полученные нами лиганды изучены в качестве индукторов хиральности в нескольких асимметрических реакциях: присоединение диэтилцинка к халконам и диэтилмалоната к нитростиролу. 37. Показано, что лиганды, сочетающие биспидиновый остов и один или два монотерпеновых фрагмента могут быть использованы для проведения присоединения диэтилцинка к халконам по Михаэлю, которое осуществляется в присутствии солей никеля. Обнаружена конкурирующая с основной реакция гидрирования двойной связи С=С халкона с образованием 1,3-диарилпропанонов. Применение диаминных терпеноидных лигандов, а также увеличение количества органокатализатора приводит к подавлению побочной реакции и получению целевых продуктов этилирования с выходами до 63%. 38. Найдено, что присоединение диэтилмалоната к нитростиролу может катализироваться моно-N-замещенными биспидинами; при этом амидные и бис-аминные производные неактивны как органокатализаторы. Впервые обнаружен альтернативный путь реакции – полимеризация нитростирола, запускаемая эквимолярными количествами органокатализатора. 39. Синтезированы и охарактеризованы структурно новые хиральные конъюгаты биспидинов и пиразолинов. Синтезированы и изучены в реакциях деградации азидной группы различные азидопиразолы. Синтезированы модельные монопролинпиперидины. Найдено, что восстановительное аминирование NH-NH биспидинов приводит к образованию 1,3-диазаадамантанов. 40. Применен электрохимический метод с вращающимся дисковым электродом (ВДЭ) для выяснения механизма цитотоксичной активности комлексов Cu(II) с тиогидантоиновыми лигандами в присутствии NAC (N-ацетилцистеина) и аскорбата натрия. Показано, что цитотоксичная активность обусловлена наличием комплекса, содержащего Cu(I), образующегося в результате восстановления комплексов Cu(II), добавленными в раствор NAC или аскорбатом натрия и генерированием супероксид-аниона одновалентной медью (Cu+1L + O2 → O2−. + Cu+2L). Определена сравнительная восстановительная активность NAC и аскорбата натрия. Установлена корреляция цитотоксичности комплекса со скоростью образования и концентрацией образующегося комплекса Cu(I). 41. Электрохимическим методом изучены редокс-активные коньюгаты на основе 2-тиогидантоинов или 2-алкилтиоимидазол-4-онов, а также межмолекулярные и внутримолекулярные окислительно-восстановительные реакции между фрагментом ферроцена и координированными ионами Cu (+2) для определения механизма и кинетических констант окислительно-восстановительных процессов. 42. Были проведены работы по установлению аминокислотных последовательностей природных пептидов, выделяемых амфибиями в стрессовых условиях. Обзор, посвященный этому вопросу, “FT-MS in the de novo top-down sequencing of natural nontryptic peptides” опубликован в самом престижном масс-спектрометрическом журнале Mass spectrometry Reviews, входящемвпервыйквартильWebofScience.Для кубинской древесной квакши Octeopilus septentrionalis были установлены сиквенсы шестнадцати новых анионных (отрицательно заряженные при физиологических значениях рН) пептидов двух новых семейст: септенинов 1 и септенинов 2, для большинства которых характерно проницание мембран патогенных клеток под острым углом. Полученные в работе расчетные значения гидрофобности, гидрофобных моментов и α-спиральности септенинов 1 и септенинов 2 на основании установленных их сиквенсов свидетельствуют, что большинство из них потенциально могут обладать свойствами наклонно-ориентированных пептидов и проявлять бактерицидную активность. Статья вышла в журнале Rapid Communications in Mass Spectrometry, входящем во второй квартиль Web of Science. 43. Весь арсенал современной газовой хроматографии – масс-спектрометрии был задействован в работе, посвященной анализу органических загрязнений в московском снеге. Статья“GC-HRMS with Complementary Ionization Techniques for Target and Non-target Screening for Chemical Exposure: Expanding the Insights of the Air Pollution Markers in Moscow Snow” опубликованавжурнале Science of the Total Environment, входящемвпервыйквартиль Web of Science.Помимо обычных для Москвы экотоксикантов (фенолы, фталаты, ПАУ, органофосфаты) в условиях регистрации отрицательных ионов удалось детектировать соединения из “грязной дюжины”, включая ряд давно запрещенных пестицидов. Источник этих соединений явно находится не в Москве, а их появление связано с глобальным переносом. В работе были также использованы хемометрические методы обработки результатов. В содружестве с Архангельским университетом впервые была проведена работа по оценке загрязнения воздуха органическими соединениями акватории русской Арктики от Белого до Восточносибирского моря. В шестнадцати точках пробоотбора удалось детектировать 86 летучих и полулетучих экотоксикантов из списка приоритетов Агентства по охране окружающей среды США. Хотя уровни всех соединений не превышают установленных ПДК, на ряд из них следует обратить внимание и установить источники их появления. 44. Вопросам водоподготовки была посвящена работа “Monitoring and Statistical Analysis of Formation of Organochlorine and Organobromine Compounds in Drinking Water of Different Water Intakes”, опубликованная в журнале Molecules, входящем во второй квартиль Web of Science. В работе удалось получить важные результаты о происхождении броморганических соединений в условиях хлорирования питьевой воды. 45.Современные возможности масс-спектрометрии, включая высокое разрешение, тандемную газовую хроматографию, электронную и химическую ионизацию, электронный захват, использованы для установления состава уникального экспоната музея имени А.С.Пушкина в Москве древнеегипетской мумии с подтвержденным возрастом около 5000 лет. Благодаря использованному подходу удалось идентифицировать несколько сотен компонентов бальзамирующих смесей. Обнаружены компоненты жиров и масел животного и растительного происхождения, пчелиного воска, смол после их тепловой обработки. Особый интерес представляют многочисленные компоненты нефти, поскольку ранее считалось, что первые мумии с использованием нефти датируются не ранее чем первым тысячелетием до нашей эры. Иодорганические соединения указывают на использование в бальзамировании морских растений. Обнаружены и загрязняющие вещества (фталаты, органофосфаты и даже ДДТ), накопившиеся в экспонате за время хранения. Статья вышла в журнале Rapid Communications in Mass Spectrometry, входящем во второй квартиль Web of Science. Основные результаты лаборатории ФОХ, полученные в 2021 г., относятся к таким направлениям как: Синтез новых полидентатныхлигандов, а также получение на их основе новых комплексов алюминия, галлия, цинка, титана и низковалентных производных германия и олова. В качестве таких лигандов использовались замещенные 2,6-ди(2-гидроксифенил)пиридины, аминобисфенолы, аминобистиофенолов, ди(аминоалкил)фенолы, 2,9-(HOCR2CH)2-1,10-фенантролины. Полученные лиганды и комплексы изучены различными физико-химическими методами (ЯМР 1H, 13C, 119Sn; элементный анализ, масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии, для ряда соединений методом рентгеноструктурного анализа и Мёссбаэровской спектроскопии). Часть соединений демонстрируют высокую активность в полимеризации с раскрытием цикла циклических сложных эфиров. Исследования электрохимических свойств тетриленов. Редокс-свойства тетриленов были изучены методом циклической вольтамперометрии. Синтез новых замещенных циклических карбонатов и лактонов, которые являются мономерами для синтеза биоразлагемых сополимеров. Квантово-химические расчеты энергий многочисленных межионных взаимодействий различного типа в ромбоэдрических и орторомбических безводных карбонатах. Теоретическое изучение адсорбции окиси углерода на катионах кобальта(II) и кобальт(II)оксо-катионах в модифицированном кобальтом ZSM-5 цеолите. Предложены удобные методы синтеза аминометилендифосфоновых кислот, включающих фрагменты небиогенных аминокислот разнообразного строения. Разработано каталитическое N-дифосфонометилированиеаминоалканолов и бисаминоалканов с использованием трис (триметилсилил) фосфита в качестве удобного синтонаПолученные вещества представляют большой практический интерес, поскольку они являются структурными аналогами известных лекарственных препаратов и могут рассматриваться как перспективные биоактивныx вещества, а также полидентатныелиганды.
2 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: 1) Осуществлен синтез МОМ-защищенного 1,1,1-трифтор-5-гидроксипент-3-ин-2-она составил 60% по двум стадиям. Проведена оптимизация его реакции с фенилгидразином. В ДМСО с высокой селективностью образовывался соответствующий пиразолин, обработка которого SOCl2/Py позволила легко получить желаемый пиразол. Использование в качестве катализатора ацетата меди в этаноле позволяет получить изомерный пиразол с выходом 81%, а в присутствии AgOTf – c выходом 95%. В найденных условиях в присутствии 2 mol% AgOTf была получена серия соединений с высокими выходами. Полученные пиразолы использованы для получения соответствующих кислот с высокими выходами в реакциях окисления, фосфорилзамещенных пиразолов по реакции Арбузова, а с помощью алкилирования фосфоноглицина получены производные аминометилфосфоновых кислот. 2) Разработан эффективный метод синтеза 4-трифторметилзамещенных хинолинкарбоксилатов по Au-катализируемой реакции 2’-амино-2,2,2-трифторацетофенонов с замещенными пропиолатами. Практически количественный выход 4-(трифторметил)замещенного хинолина достигнут при использовании каталитической системы Ph3PAuCl/AgOTf при проведени реакции в толуоле при 60оС. Наличие электронодонорных или электроноакцепторных групп в исходных кетонах не влияет на выходы хинолинов. Успешно введена диэтоксифосфорильная группа в хинолин при использовани реакции с этилдиэтоксифосфорилпропиолатом. 3) Исследованы фоторедокс процессы с участием комплексов металлов Ru(II) и Ir(III), а также органическими красителями (Эозин, Бенгальский розовый и т.д.). Изучено трифторэтокислирование стиролов солями диазония с помощью фоторедокс-катализируемой реакции Меервейна, наибольшие выходы были получены в присутствии комплекса рутения(II) Ru(bpy)3 (1 мольн.%) и гидрофосфата натрия (20 мольн.%). Изучено влияние заместителей в субстратах на протекание реакции. 4) Синтезирован катализатор Ru-PhenC, который благодаря наличию карбоксильных групп данный комплекс хорошо растворяется в воде, и вне зависимости от противоиона не переходит в органическую фазу при экстракции, что позволяет при обработке смеси легко отделить его от продуктов реакции и использовать повторно. В качестве реакции сравнения выбрана реакция алкоксилирования стиролов солями диазония. Показано, что выходы, полученные при использовании катализатора, RuPhenC практически не уступают (а в некоторых случаях – превосходят) полученные при использовании классического катализатора Ru(bpy)3. Показано, что данный катализатор может быть успешно использован в 5 циклах без существенной потери выхода. 5) Исследованы реакции присоединения производных 4-гидроксикумарина по карбонильной группе метилтрифторпирувата. Получены 4-метокси и 4-ацетоксикумарины с выходами 71% и 84%. Данные соединения введены в реакцию с метилтрифторпируватом, при этом обнаружено, что применение каталитической системы Zn(OTf)2/t-BuBox (10 мол%) температуре -40°C получено значение ee -36%. В оптимизированных условиях (10 мол% Zn(OTf)2/t-BuBox, ТГФ, -75 °C, 72 ч) исследовано влияние заместителей в бензольном кольце 4-гидроксикумарина на выходы и энантиомерные избытки продуктов исследуемой реакции. Большая часть замещённых 4-гидроксикумаринов была получена из соответствующих замещённых орто-гидроксиацетофенонов с выходами от хороших до высоких. 6) Найдены условия для проведения неэнантиоселективных реакций замещённых 4-гидроксикумаринов с метилтрифторпируватом, в результате получен ряд неописанных ранее рацемических продуктов с выходами до 99%. В эантиоселективном варианте (Zn(OTf)2/(S,S) t BuBox, ТГФ) получен ряд оптически активных производных, содержащих два фармакофорных фрагмента (кумариновый фрагмент и CF3-группу), с высокими выходами, но умеренными энантиомерными избытками. Реакцию 4-аминокумарина, 4-фениламинокумарина и 4-бензиламинокумарина с метилтрифторпируватом исследовали в неасимметрическом варианте. Показана возможность внутримолекулярной циклизации продукта присоединения с образованием лактама с выходом до 90%. 7) Показано, что реакция ретро-Фаворского/Стефенса-Кастро арилпропаргиловых спиртов с арил- и гетероарилгалогенидами с образованием толанов протекает с хорошими выходами с использованием ряда арилиодидов и арилбромидов с выходами до 94%. Хорошие выходы толана получаются также в реакции с 2-бромпиридином и 5-бромпиримидином. β-Бромстиролы, в том числе с электронодонорными заместителями, реагируют с высокими выходами целевых продуктов, но только в случае (Е)-изомеров. 8) Положительные результаты получены в реакциях гидроаминирования алкенилфосфонатов, в качестве катализаторов изучен ряд МОКП. Медные катализаторы были проверены на примере модельной реакции диэтил(1-фенилвинил)фосфоната и морфолина. Наилучший результат был получен при использовании MOКП-1 на основе тримезиновой кислоты [Cu(btc)dmf]. Лучше всего реакция прошла без использования растворителя, выход целевого продукта составил 89%. Установлено, что полная конверсия винилфосфоната происходит в течение 6 часов, тест на вымывание катализатора свидетельствует о прочности связи меди в структуре МОФ и практически полном отсутствии ее вымывания. Была оценена возможность повторного использования MOF-1 в модельной реакции; активность катализатора практически не изменилась за 5 циклов. В найденных оптимальных условиях проведены реакции различных винилфосфонатов с аминами, при этом наблюдалось ожидаемое изменение активности субстрата - электроноакцепторная группа ускоряла реакцию, а слабодонорная - замедляла ее, в то время как выходы в первом случае оказались почти количественными. 9) В части исследования Чана-Лама исследовано N,N’-диарилирование оксадиаминов п-толилбороновой кислотой, а также 2-нафталинбороновой кислотой и 6-хинолинпинаколборатом. Показано, что в оптимальных условиях (4 экв. кислоты, 3 экв. основания ДБУ, концентрации оксадиаминов 0.05-0.1 М в ацетонитриле) конверсия оксадиаминов достигает 90%, а препаративные выходы продуктов N,N’-диарилирования – 80%. Отработаны условия для взаимодействия модельного 2-(1-адамантил)этиламина с п-толилбороновой кислотой. Установлено, что максимальный выход толилпроизводного (86%) был достигнут при загрузке 2 экв. кислоты и 4 экв. ДБУ. Оказалось, что наночастицы меди (CuNPs 25 нм) обеспечивают 59% выход в оптимизированных условиях, возможен катализ и наночастицами большего размера (70 и 85 нм). Проведены реакции арилирования п-толилбороновой кислотой других адамантансодержащих аминов, характеризующихся различными пространственными препятствиями у аминогруппы, при этом выходы целевых продуктов арилирования составили 58-74%. Реакции с рядом хиральных аминов провели с модельной п-толилбороновой кислотой в ранее оптимизированных условиях (2 экв. кислоты, 2 экв. ДБУ), при этом выходы в целом хорошие и достигают 74%. Еще более эффективно прошло арилирование с использованием 2-нафталинбороновой кислоты, производные хиральных аминов получены с выходами от 63% до почти количественного. 10) Исследовано арилирование моноаминов в условиях катализа наночастицами меди различного размера, а также оксидами меди (I) и (II). Найдена зависимость от природы лиганда, строения амина и электронных свойств заместителей в арилиодидах. В лучших случаях выходы продуктов аминирования превышают 90%. Изучена возможность рециклизации нанокатализаторов (до 8 циклов без снижения выхода), вымывание меди в раствор в зависимость от условий. Аналогичным образом исследовано и образование связи C-S в условиях катализа наночастицами меди и оксидов меди, продемонстрирована возможность получения диарилсульфидов практически с количественными выходами. 11) На основе внутримолекулярного нуклеофильного замещения в иодтриазолах разработаны подходы к триазолзамещенным бензоксазинам и бензоксазинонам. Показано, что в присутствии нуклеофилов (тиолов, аминов) и каталитических количеств содей меди (I) триазолзамещенные бензоксазиноны вступают в дальнейшие реакции, обусловленные перехватом их таутомерной диазоиминной формы. Разработан подход к тиоалкилзамещенным бензоксазолам на основе внутримолекулярного замещения в триазолилфенолах с последующим перехватом диазобензоксазола амином в присутствии сероуглерода. Предложен новый подход к синтезу толанов на основе медь-катализируемой реакции Соногоаширы (гет)арилгалогенидов с диметилпропаргиловыми спиртами в основной среде. 12) На основе взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов с первичными аминами разработано два пути к синтезу фармакологически важных 1,5-замещенных пирролидин-2-онов. Первый метод включает катализируемое кислотой Льюиса раскрытие донорно-акцепторного циклопропана первичными аминами (анилинами, бензиламинами и т. д.) до γ-аминоэфиров и последующую лактамизацию, проводимую in situ, и деалкоксикарбонилирование. Второй подход к пирролидин-2-онам основан на инициируемой хлоридом титана(IV) реакции расширения цикла 2-N-диарил-1-карбамоилциклопропанкарбоксилатов. Кроме этого найдено, что такие гетероциклические амины как 1,3-дизамещенные 5-аминопиразолы в реакциях с донорно-акцепторными циклопропанами способны давать не только продукты N-алкилирования, но и С-алкилирования. Разработана процедура мультиграммового синтеза азида 4-(диметиламино)пиридиния, являющегося стабильным, невзрывоопасным, малогигроскопичным источником азид-иона, растворимого как в протонных, так и в апротонных органических растворителях. Показано, что в протонных жидких средах этот реагент служит более безопасным эквивалентом токсичной и нестабильной азотистоводородной кислоты. 13) Продолжены исследования по водному хлорированию/бромированию природных и антропогенных органических соединений. В частности, исследована трансформация в этих условиях лимонена, бензалкониум хлорида и умифеновира. Лимонен – один из соединений, которое постоянно детектируется в водозаборах для получения питьевой воды. Методами масс-спектрометрии установлены несколько десятков продуктов его водного хлориирования, предложена подробная схема трансформации. Основными типами реакций являются сопряженное присоединение и элиминирование. Бромирование бензалкониум хлорида подтвердило протекание реакций радикального замещения в алифатических цепях в условиях водного хлорирования/бромирования. Далее бромированные продукты превращаются в спирты в результате нуклеофильного замещения, а далее окисляются в кетоны. Реакция протекает именно по длинным алифатическим цепям, а не по ароматическому фрагменту. Умифеновир в составе популярного в России арбидола активно использовался при лечении Ковида. Изучена его трансформация в условиях водного хлорирования. Поскольку очистные сооружения плохо справляются с разложением лекарственных препаратов, значительные количества этого соединения и его двух основных продуктов трансформации обнаружены в активном иле и седиментах в Архангельске. 14) Показана возможность ипсо-замещения иода и брома на хлор в ароматических субстратах в условиях водного хлорирования. В случае наличия активирующего заместителя в нужном положении бензольного кольца продукты соответствующих реакций оказываются мажорными. При бромировании хлорароматических субстратов возможно замещение хлора на бром, хотя выходы соответствующих продуктов оказываются невелики. Опубликован обзор по реакциям водного хлорирования/бромирования органических соединений. 15) В рамках экологических исследований изучено загрязнение снежного покрова в Архангельске, выявлены приоритетные загрязняющие вещества для города. Было использовано три варианта big data analysis для автоматизированной обработки результатов хроматомасс-спектрометрического анализа. Были отобраны пробы воды Москвы-реки, проведена подготовка и анализ методом тандемной газовой хроматографии – масс-спектрометрии высокого разрешения. Начата обработка результатов. 16) В рамках тематики по пептидам лягушек установлен пептидом архангельской популяции лягушек Rana temporaria и словенской популяции Rana arvalis. Продемонстрирована эффективность масс-спектрометрии в таксономических исследованиях. В частности, установлены биомаркеры видов и популяций. Значительно усовершенствована работа со спектрами пептидом. Обнаружены новые серии характеристических ионов в спектрах EThcD. Спектры позволяют прочитать последовательность пептидов с дисульфидным циклом без применения дериватизации. Проведен эксперимент по использованию нескольких ингибиторов протеаз для сохранения биоактивных пептидов, секретируемых лягушками. Началась работа по расшифровке спектров. По пептидной тематике опубликован обзор, защищено две кандидатских диссертации (Толпина и Васильева). 17) На основе использования технологии сверхкритических флюидных растворителей выполнено не имеющее аналогов, инновационное исследование по получению резорцин-формальдегидных и органосилоксановых аэрогелей с включением в их состав ферроценовых металлоорганических структурных единиц. 18) Осуществлен синтез новых, ранее неизвестных классов органических полигерманиевых соединений, в том числе, и с включением других элементов. 19) Разработаны методы синтеза сложных биосовместимых полимеров с использованием органических катализаторов на основе «биометаллов»; - синтезированы полимерных эфиры фосфорных кислот как потенциальные носители лекарственных средств; - синтезирована серия сильно разветвленных полимеров, обладающих самостоятельным набором физических характеристик; - на основе олефиновых мономеров синтезированы олигомерные жидкости, обладающие низкой вязкостью. 20) Разработаны рецептуры синтетических керамик для восстановительного протезирования пораженных костей животных и человека. 21) Синтезирована серия сложных гетероцикл-замещенных Cp-комплексов лантанидов. Соединения получены для изучения эффектов сильного межлигандного переноса заряда и установления влияния такого переноса на структуру соединения. 22) Разработан препаративный метод синтеза 3-арил-5-метилиден-тио- и -селеногидантоинов однореакторной реакцией арилизоселеноцианатов с L-серином в смеси NaOH-H2O-Py с последующей дегидратацией при комнатной температуре. 23) Показана возможность диастереоселективного получения диспироиндолинонов в реакциях 1-(1-арилэтил)замещенных изатинов, 5-арилидентиогидантоинов и саркозина. Разработана методика получения ранее неизвестных 1-(1-арилэтил)изатинов с хиральными заместителями при атоме азота. 24) Разработана препаративная методика получения энантиомерно чистых диспироиндолинонов путем последовательных: (1) введения в молекулу одного из реагентов вспомогательного 1-арилэтильного фрагмента с асимметрическим центром известной конфигурации; (2) реакции циклоприсоединения с получением смеси диастереомерных производных; (3) разделения диастереомеров и (4) удаления вспомогательной хиральной группировки реакцией ацидолиза. 25) Разработана препаративно удобная и исключительно простая в экспериментальном оформлении методика диффузионного смешивания реагентов с диффузией паров летучих третичных аминов в реакционный раствор с генерацией малостабильных нитрилоксидов и нитрилиминов для последующих реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Эффективность метода продемонстрирована на примерах реакций 1,3‑диполярного присоединения нитрилоксидов и нитрилиминов по кратным связям C=C, C=S, C=N, C=O. 26) Предложена общая методология последовательного диастереоселективного 1,3-диполярного циклоприсоединенияк 5-арилиден- и 5-индолиден-2-тиогидантоинам азометинилидов и нитрилиминов или двух различных нитрилиминов. Получены производные имидазолонов, содержащие три или четыре различных последовательно спиросочлененных азотсодержащих гетероцикла. 27) Разработан и оптимизирован метод получения 3-замещеннных 4-гидроксихинолин-2(1H)-онов. 28) Предложено три методологии синтеза бис-арил-спиро[азетидин-2,3'-индолин]-2',4- дионов реакцией кетен-иминового циклоприсоединения по Штаудингеру: классическая реакция замещенных 3-арилиминоиндолин-2-онов с хлорангидридами фенилуксусных кислот, позволяющая преимущественно получать транс-диастереомеры спиро-- лактамов, и однореакторные процедуры синтеза из изатиниминов и фенилуксусных кислот с использованием оксалилхлорида или пара-толуолсульфонилхлорида в качестве активирующих агентов с преимущественным образованием цисдиастереомеров продукта. 29) Разработаны методы получения новых конъюгатов диагностических и терапевтических агентов с лигандами простатического специфического мембранного антигена и асиалогликопротеинового рецептора. 30) Разработаны новые универсальные методы синтеза трифторметилированных триазолов и изоксазолов. Выявлено влияние строения фенантролиновых лигандов на разделение лантанидов и актинидов. Разработан метод синтеза фторсодержащих BODIPY. Предложены методы получения новых циклоалкинов.
3 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа: 1. Синтезирован и протестирован на цитотоксическую активность in vitro и in vivo ряд новых диспироиндолинонов - производных тиогидантоина. Для некоторых исследованных соединений выявлена высокая цитотоксическая активность. На основании проведенного исследования молекулярного докинга MDM2 можно рассматривать как возможную биологическую мишень для оцениваемых соединений. Однако данные вестерн-блоттинга не подтверждают это предположение и, по-видимому, механизм цитотоксического действия синтезированных соединений отличается от механизма цитотоксического действия нутлина (известного ингибитора p53-MDM2-взаимодействия). Тем не менее, некоторые полученные диспироиндолинины на основе тиогидантоина демонстрируют значительный цитотоксический эффект in vitro и определенные противоопухолевые свойства in vivo, что делает этот класс соединений перспективным для дальнейшей оптимизации и исследований. 2. Разработан универсальный метод синтеза N-монозамещенных и N,N’-дизамещенных имидазолидин-2,4,5-трионов и 2-тиоксоимидазолидин-4,5-дионов. Показана возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов к производным 2-тиоксоимидазолидин-4,5-диона по кратной связи углерод-сера и нитрилоксидов к производными имидазолидинона по кратной связи углерод-азот. 3. На серии примеров продемонстрирована возможность введения арилиден-роданинов, содержащих хиральные 1-(2,4-диметоксифенил)этильные заместители при атоме азота N(3) в реакции спиро-циклизации с получением энантиомерно чистых спиро-производных. Предложена модель, объясняющая диастереоселективность реакции 1,3-диполярного присоединения азометинилидов к 5-арилиденроданинам. 4. Разработаны препаративные методы синтеза каркасных полициклических спиропроизводных гидантоинов и спирогидантоинов, содержащих изоксазолиновые, пиразолиные и триазолиновые фрагменты, взаимодействием продуктов [4+2]-циклоприсоединения 5-метиленимидазолонов с нитрилоксидами, нитрилиминами, азидами и пероксокислотами. 5. Продолжено исследование последовательного присоединения двух 1,3-диполей различных типов в производным 5-метилентиогидантоинов и гидантоинов как метода получения триспиропроизводных, содержащих четыре различных последовательно сочлененных пятичленных азотсодержащих гетероциклов. 6. Продемонстрирована возможность взаимодействия диполярофилов ряда имидазолонов и индолинонов с азометиниминами как метода получения спиро-сочлененных гетероциклов. 7. Разработана методика диастереоселективного получения селенсодержащих диспироиндолинонов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, образующихся из изатина и саркозина или формальдегида и саркозина, к 5-метилиден-замещенным 2-селеногидантоинам. 8. Разработаны и синтезированы новые лиганды, нацеленные на простатический специфический мембранный антиген (ПСМА) и подходящие для создания моно- и бимодальных конъюгатов с диагностическими и лечебными средствами. На основе этих лигандов создана серия моно- и бимодальных конъюгатов с комбинацией различных ингибиторов митоза и антиандрогенных препаратов. Два полученных конъюгата исследованы in vivo на ксенотрансплантатной модели рака простаты. Показано, что эти соединения очень эффективны в ингибировании роста опухолей, экспрессирующих ПСМА. 9. Разработан метод получения хинолин-2-тионов, ценных для применения в синтетической и медицинской химии, с высокой региоселективностью с использованием дезоксигенационной C–H-функционализации легкодоступных хинолин-N-оксидов тиомочевиной при активации трифликовым ангидридом. В отличие от существующих методов, этот подход обеспечивает общий доступ к разнообразным хинолин-2-тионам, функционализированным группами различной электронной природы. Экспериментальная простота и хорошие и высокие выходы являются преимуществами этого протокола. Учитывая высокую реакционную способность хинолин-2-тионов, разработанный метод обеспечивает отправную точку для синтеза разнообразных сераорганических хинолиновых каркасов. 10. Разработан эффективный синтез монофторированных пирролов. Показано, что они могут быть использованы для синтеза фторированных BODIPY. 11. Разработан эффективный синтез 4,7-дизамещенных фенантролино, в том числе несимметричного строения. 12. Показано, что синтезированные лиганды перспективны для разделения лантанидов и актинидов. Получены новые представители крайне редкого класса бис-азидов. 13. На основе многокомпонентного подхода разработаны новые эффективные реакции гетероциклизации. 14. Продолжены исследования по водному хлорированию/бромированию природных и антропогенных органических соединений. В частности, исследованы трансформация в этих условиях лимонена, бензалкониум хлорида, умифеновира, кокоамидопропил бетаина. 15. Исследовано замещение галогена на галоген и деалкилирование аминов в условиях водного хлорирования. 16. В рамках тематики по пептидам лягушек установить пептидом архангельской популяции лягушек Rana temporaria, словенских популяции Rana arvalis и Rana dalmatina. Предложен метод установления последовательности аминокислот в дисульфидных циклах без дериватизации методом EThcD. 17. Установлена причина запаха Серых китов на Чукотке, которая оказалась связана с их пищевым рационом. Запах определяется 2,6-дибромфенолом, вырабатываемым полихетами, которыми питаются киты. 18. Предложен масс-спектрометрический метод дифференцирования изомерных 4,5-замещенных1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов. Синтезированы стириловые красители, фотоиндуцированные Z-изомеры которых способны образовывать внутримолекулярные комплексы между терминальной группой аммония N-заместителя и (аза)краун-эфирным фрагментом. Получены данные об относительной устойчивости внутримолекулярных катион-“накрытых” комплексов, образованных Z-изомерами. Показано, что константы равновесия комплексообразования Ba2+ с E-изомерами красителей почти на три порядка выше, чем с Z-изомерами, что может указывать на применимость этих красителей в качестве фотопереключаемых супрамолекулярных устройств. Эти результаты могут быть полезны для разработки искусственных трансмембранных ионных каналов, управляемых светом, мембран с фотоуправляемой ионной проводимостью, а также для фотоуправляемой экстракции. 19. Обнаружено, что бис(аза-18-краун-6)содержащий ди(бензилиден)циклопентанон и бисаммониопропильное производное дипиридилэтилена образуют супрамолекулярный комплекс, характеризующийся внутрисупрамолекулярным переносом заряда (КПЗ), который может действовать как флуоресцентный сенсор «выключено-включено» (“off–on”) для ионов Ca2+ и 1,12-додекандиаммония. Молекулярная структура этого комплекса изучена методами ЯМР-спектроскопии и с помощью расчетов методом DFT. Полученные результаты позволяют предположить возможность использования комплексов этого типа в качестве таких фотоактивных супрамолекулярных устройств, как флуоресцентные супрамолекулярные сенсоры. 20. Синтезирован бис(аза-18-краун-6)содержащий дибензилиденциклобутанон и изучено образование им комплексов состава 1:2 с катионами щелочных и щелочноземельных металлов. Установлено, что в возбужденном состоянии происходит безбарьерная рекоординация катионов металлов в полостях азакраун-эфирных остатков в результате значительного ослабления или разрыва связей M-N. Как само комплексообразование, так и обнаруженная фоторекоординация в металлокомплексах, могут служить инструментами управления хромофорными свойствами красителя. Полученные результаты расширяют возможности использования реакции фоторекоординации за счет использования бисазакраун-соединений и супрамолекулярной самосборки для построения фотопереключаемых супрамолекулярных рецепторов и устройств для аналитического применения. 21. Обнаруженные закономерности могут быть использованы при конструировании супрамолекулярных устройств, а также при создании устройств записи и хранения информации на молекулярном уровне. 22. Разработаны и оптимизированы методы получения конъюгатов биспидина и бензойной кислоты, связанных через триазольный линкер, в качестве лигандов в комплексах лантанидов, которые будут одновременно и сенсибилизаторами ионной люминесценции ионов Ln, и катализаторами реакции нитро-Михаэля, а именно – присоединения диэтилмалоната (ДЭМ) к β-нитростиролу. 23. Изучена каталитическая активность самих лигандов в реакции нитро-Михаэля в растворителях различной природы. Показано, что лиганды, находящиеся в солевой форме, не обладают каталитической активностью в изучаемой реакции. 24. Получены водорастворимые комплексы лантанидов с синтезированными лигандами LnL3 (Ln = Eu, Tb, Gd, EuxTb1-x (x = 0.05, 0.1, 0.15, 0.2). С помощью порошкового РФА установлено, что все комплексы – аморфные. По данным ЯМР полученные комплексы обладают невысокой степенью диссоциации, что позволяет их получать с более высокой интенсивностью люминесценции и ожидать влияния температуры на люминесцентные свойства КС. 25. Было проведено исследование фотофизических свойств моно- и гетерометаллических КС. Полученные КС, как и лиганды, характеризовались высоким поглощением и светимостью комплексов, что упростило визуальную оценку люминесценции. Квантовые выходы КС европия и тербия находились в диапазоне от 23 до 56%. При этом эффективность сенсибилизации составила около 100%. Квантовые выходы гетерометаллических КС EuxTb1-xL3 составили от 28 до 53%. Введение компонентов реакции нитро-Михаэля приводит к изменению люминесценции. Введение нитростирола приводило к значительному уменьшению, а в случае КС тербия – исчезновению люминесценции, что, по-видимому, связано со связыванием биспидинового фрагмента комплекса с нитростиролом. В присутствии ДЭМ интенсивность люминесценции КС европия снижалась, в то время как для КС тербия – наоборот увеличивалась. Природа увеличения интенсивности люминесценции КС тербия в смеси с ДЭМ требует дополнительного изучения. 26. Изучена температурная зависимость (25 – 70 оС) люминесценции полученных моно- и гетерометаллических КС. Показано, что для монометаллических и гетерометаллических КС европия и тербия с ростом температуры происходит уменьшение интенсивности люминесценции из-за температурного тушения. Максимальная температурная чувствительность составила 2.7% oC-1 при 50 oC, что достаточно для детектирования локального перегрева в ходе изучаемых каталитических реакций. Показана воспроизводимость результатов, что позволяет многократно использовать полученные гетерометаллические КС для температурных измерений. 27. Изучение температурной зависимости люминесценции биспидиновых гетерометаллических КС проводилось в условиях реакции нитро-Михаэля с использованием комплекса Eu0.1Tb0.9L3 в качестве катализатора. Показано, что каталитический процесс не оказывает влияния на спектр люминесценции, соответственно не было зарегистрировано изменения температуры. 28. Катионы меди участвуют во многих биологических процессах, в том числе окислительно-восстановительных. Изотопы 64Cu и 67Cu являются перспективными для применения в ядерной медицине: диагностике и терапии. При создании на их основе таргетных препаратов необходимо связать катионы меди в устойчивые in vivo комплексы. С этой целью электрохимическим методом был изучен механизм восстановления медьсодержащих комплексов и определена их устойчивость, чтобы быть уверенными в целостности комплекса с радиоактивным изотопом в составе радиофармпрепарата для исключения высвобождения радионуклида, избежать некорректной диагностики и возможности облучения здоровых органов и тканей, накопления радиоактивности в органах и тканях. 29. Электрохимическими методами (циклической вольтамперометрией и на вращающемся дисковом электроде) проведено исследование нескольких серий замещенных титаноценов с целью изучения влияния заместителей на устойчивость и потенциальную цитотоксичность на ряд раковых клеток. 30. Синтезирована серия представителей предложенного нами семейства нейтральных смешанновалентных радикалов – диариламинильных катион-радикалов с «погашенным зарядом». Новые смешанновалентные системы относятся к классу II (по классификации Робина-Дея), который представляет наибольший интерес. Квантово-химические расчеты показали, что радикалы принадлежат к так называемым «non-Aufbau compounds», в которых ОЗМО имеет более низкую энергию, чем ВЗМО. Такие соединения востребованы для оптоэлектроники и спинтроники. Спектроэлектрохимические исследования подтвердили наличие ОЗМО-ВЗМО инверсии. Полоса интервалентного перехода пропадает после окисления (поскольку окисляется не радикальный, а второй редокс-центр, т.к. ОЗМО лежит ниже). Более того, в этом случае при окислении должен получаться бирадикал. Действительно, триплетный бирадикал был обнаружен методом ЭПР при низких температурах. 31. Получен первый пример устойчивого нейтрального смешанновалентного чисто органического бирадикала. Структура бирадикала подтверждена методами РСА и ЭПР. Электронные спектры моно- и бирадикала, а также интервалентный переход, близки. Анализ колебательной структуры свидетельствует, что бирадикал также относится к смешанновалентным системам 2 типа. 32. Синтезированы три представителя класса анилидопиридинов с BF2-мостиком, один из которых является «чемпионом» по величине стоксова сдига в этом классе соединений. Квантовые выходы флуоресценции комплексов достигают 62%. Соединения имеют интенсивную флуоресценцию как в растворе, так и в твердом состоянии (в отличие, например, от BODIPY). Показано, что вещества ведут себя как электрохимически переключаемые флуорофоры: наложение анодного потенциала приводит к затуханию флуоресценции, отключение потенциала – к разгоранию. Обнаруженный электрофлуорохромизм является предметом повышенного интереса в связи с возможностью его применения для изучения биологических систем, в оптоэлектронике, в разработке сенсоров и молекулярных логических элементов. 33. Были синтезированы два замещенных N,N'-диарилдигидрофеназина (Phz1, Phz2), которые представляют интерес как фоторедокс-катализаторы. Проведено сравнение их каталитической активности в фотокаталитических процессах различного типа: «простом» фоторедокс-катализе (в реакции радикального алкилирования силиловых эфиров енолов, приводящей к α-модифицированным арилалкилктонам) и в «двойном» фоторедокс-катализе, когда фоторедокс-катализ сочетается с металлокомплексным катализом солями никеля (на примере реакции С(sp2)-N сочетания арилбромидов с анилинами). Обнаружен любопытный факт. Хотя фотофизические параметры Phz1 и Phz2 отличаются довольно значительно, их активность дифференцирована в простом катализе и нивелирована в «двойном» катализе, когда фоторедокс-активность феназина сочетается с металлокомплексным катализом с участием NiBr2. По-видимому, это определяется тем, участвует ли фотокатализатор в скорость-определяющей стадии каталитического цикла или нет. Важно отметить, что фотокаталитическая активность новых дигидрофеназинов в вышеуказанных процессах не уступает наблюдаемой для комплексов Ir, которые также используют как катализаторы данных реакций. Показано, что разработанные фоторедокс-каталитические процессы с участием новых N,N'-диарилдигидрофеназинов могут быть использованы для получения фармацевтически значимых соединений (производные 2-аминопиримидина, обладающего фунгицидной активностью, сульфаниламидов, ибупрофена и напроксена). Показано, что введение акцепторных заместителей в N-арильные фрагменты увеличивает потенциалы окисления основного и возбужденного состояний, вызывает батохромный сдвиг полосы поглощения; способствует пространственному разделению ВЗМО и НСМО и увеличивает вероятность интеркомбинационной конверсии для возбужденных состояний, повышая время жизни и квантовый выход триплетов. 34. Сформулирована концепция электрохимического раскрытия циклопропанов, имеющих в качестве заместителя редокс-активные (электрофорные) группы, донорность или акцепторность которых можно менять или усиливать путем электрохимического окисления или восстановления, которая легла в основу методологии создания оптически-чистых хиральных соединений. В качестве хиральной и одновременно электрофорной группы в составе трёхчленного цикла был выбран фрагмент комплекса Ni оснований Шиффа аминокислот, таким образом, что α-углеродный атом аминокислоты включён в циклопропан. Шиффовы комплексы являются, по сути, защищёнными по амино- и карбоксильной группе аминокислотами, которые могут быть выделены из них в свободном виде, что обуславливает практическую значимость реализации предложенной концепции. Был предложен электрохимический вариант реакции Кори-Чайковского. Определены основные закономерности стереоселективности образования продуктов в этом превращении. Были наработаны никелевые комплексы оснований Шиффа циклопропанаминокислот. Показано, что при введении дополнительных акцепторных групп в циклопропан, цикл претерпевает раскрытие при восстановлении электрофора – т.е. при увеличении его донорности. Найдены условия, в которых радикальные интермедиаты селективно трансформируются в производные ненасыщенных аминокислот и in situ реагируют с нуклеофилами. В результате можно получить производные глутаминовой кислоты, содержащие сложноэфирную, арилтио- и ариламиногруппы. Причем в ходе синтеза этих соединений образуются два стереоцентра с предсказуемой конфигурацией. α-Атом углерода аминокислотного фрагмента всегда образуется с L-конфигурацией, а стереохимическим результатом по β-стереоцентру можно управлять, проводя реакцию в условиях кинетического или термодинамического контроля. Продолжение исследований по традиционным для лаборатории КМОС направлениям: 35. Осуществлен синтез серии новых би- и полидентатных лигандов для получения катализаторов в интересах тонкого органического синтеза: а) получение новых каркасных лигандов на биспидиновой основе; б) синтезированы кремнийорганические скелеты - потенциальные носители приватных катализаторов; в) синтезировано ферроценсодержащие пролины для целей асимметрического органического синтеза; г) получены полидентатные лиганды на основе сшитых циклопентадиенов. 36. Продолжены работы по олигогерманиевым соединениям. Исследовано влияние гетероэлементных заместителей на свойства олигогерманиевой цепи. 37. Получены новые металлокомплексные катализаторы на основе p-, d- f-элементов для синтеза олиго- и полимерных материалов для специальных областей использования. Разработан путь синтеза олигомолекулярных органических жидкостей с пониженной вязкостью. 38. Получены новые органо-неорганические материалы различной морфологии: а) впервые получены ферроцен-содержащие аэрогели. Определены верхние границы их устойчивости от количества введенного ферроцена; б) впервые получены простые органо-неорганические металл-содержащие каркасы, выполняющие функцию нежестких катализаторов. 39. Продолжены работы по использованию кальций-фосфатных цементов с включением в них антибиотиков и факторов роста с целью лечения и реконструкции костных поражений. 40. В синтезе гетероциклических соединений особое место занимают процессы, в которых небольшое изменение в условиях, природе катализатора, растворителя или лиганда позволяет получать с высокой селективностью различные продукты: разные гетероциклы (дивергентная хемоселективность), региоизомеры гетероциклов с различным положением заместителей (дивергентная региоселективность). Показано, что реакция орто-трифторацетиланилинов с этилпропиолатом в зависимости от природы катализатора (соединения серебра, меди или третичные фосфины) может приводить к трем различным типам трифторметилзамещенных гетероциклических соединений: хинолин-2-илфосфонатов, хинолин-3-илфосфонатов и индолинов. Полученные соединения важны в синтезе лекарственных препаратов. Изучение региодивергентного синтеза хинолинов, содержащих одновременно CF3- и P(O)(OEt)2 группы по реакции 2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонов с (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатами показало, что использование различных катализаторов, таких как Cu(OTf)2 и карбеновые комплексы золота, приводит к образованию региоизомерных продуктов. Предложен механизм указанных превращений. 41. В части фотокаталитического арилирования малеимидов обнаружено, что для введения арильных заместителей с электроноакцепторными группами в положения 3 и 4 малеимидов возможен фотохимический путь с участием арилдиазониевых солей по аналогии с реакцией Меервейена при поведении реакции в ДМСО при комнатной температуре и облучении синим светом в присутствии мягкого основания трифторацетата натрия. Исследовано влияние заместителей на протекание реакции, предложен механизм для объяснения протекающих процессов. 42. Разработан метод получения фотоактивных комплексов Ru(II) с фосфонилзамещенными 1,10-фенантролинами. Исследование эффективности фотоактивных комплексов Ru(II) с фосфонилзамещенными 1,10-фенантролинами проведено на примере реакций -функционализации модельного N-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина различными нуклеофилами при облучении видимым светом при проведении реакции на воздухе. Один из комплексов обеспечил высокие выходы продуктов в реакциях -нитрометилирования (83%) и -фосфонилирования (86%). Показана возможность рециклизации катализатора в реакциях нитрометилирования и фосфонирования до 7 циклов с небольшим снижением выхода. 43. Изучение свободных (не иммобилизованных) наночастиц меди и ее оксидов в реакциях образования связи углерод-азот проведено с использованием CuNPs со средним размером частиц 25, 72 и 86 нм, бифракционных наночастиц 10/80 нм, Cu2O NPs со средним размером частиц 68 и 87 нм, CuO NPs со средним размером частиц 65 нм в модельных реакциях н-октиламина и ряда других аминов, в том числе NH-гетероциклов, с иодбензолом и его производными. Найдено, что высокие выходы продуктов арилирования достигаются при использовании ряда лигандов. Проведено изучение вымывания меди в раствор при различных условиях, исследован индукционный период реакции для разных каталитических систем, исследование возможности повторного использования катализатора показало, что в возможно осуществлять арилирование как минимум до 9 раз с небольшим падением выхода продукта реакции. 44. В области исследования энантиоселективной реакции производных 4-гидроксикумарина с метилтрифторпируватом оптимизированы условия проведения данной реакции и метод выделения продуктов, что позволило в большинстве случаев увеличить энантиоселективность, расширен ряд замещённых 4-гидроксикумаринов, в исследуемую реакцию были введены субстраты, содержащие либо сильную акцепторную нитрогруппу, либо сразу три донорных метоксигруппы. При осуществлении энантиоселективной реакции 4-аминокумаринов с алкилтрифторпируватами найдены условия образования трициклического соединения, содержащего структурный фрагмент лактама. 45. Для получения α-аминофосфонатов при помощи реакции Кабачника-Филдса было решено подобрать каталитическую систему на основе кислот Льюиса. В качестве модельной реакции для оптимизации условий было выбрано взаимодействие бензальдегида, анилина и диэтилфосфита. Максимальный выход продукта при использовании полиоксиалюминий хлорида (ПАХ) в качестве катализатора был получен в отсутствие растворителя. При температуре в 60 ºC был изучен кинетический профиль реакции. Обнаружено, что выход в 50% достигается примерно за 30 минут, а за 12 часов выход реакции составил 97%. Помимо полиоксиалюминий хлорида, активным в данной реакции оказался и ряд других гетерогенных катализаторов. Трифторид бора, являющийся сильной кислотой Льюиса, вне зависимости от подложки давал высокий выход продукта (92-93%). Отличный результат показал хлорид железа (III) на подложке из оксида алюминия, однако при этом наблюдалось его вымывание в раствор. ПАХ также катализирует раскрытие оксида стирола анилином, уже за 1 час выход β-аминоспирта достигает 71%. 46. Основное направление текущих исследований в области донорно-акцепторных циклопропанов заключается в изучении таких молекул, в которых электронодонорная или электроноакцепторная группа содержат дополнительные реакционные центры. Присутствие множественных реакционных центров позволяет разрабатывать оригинальные домино-процессы с использованием таких донорно-акцепторных циклопропанов в качестве субстратов. В работет были предложены подходы к синтезу замещенных производных изоиндолина, тиено[2,3-c][2]бензазепина, 1,2-дигидронафталина, 1,4-диметанобензо[c]оксепина, структурный фрагмент которых встречается в широком классе биологически активных соединений. 47. Из TADDOL (хирального производного 1,3-диоксолана) и его аналогов и аминотиоэфиров синтезирована большая серия новых P,S-бидентатных хиральных фосфорамидит-тиоэфирных лигандов, существенными достоинствами которых являются синтетическая доступность, достаточная устойчивость на воздухе и способность к длительному хранению в сухой атмосфере. Их модульное строение сделало возможным целенаправленное варьирование структуры диамидофосфитного фрагмента, радикалов при атоме серы, а также характера линкера, соединяющего два донорных центра, что позволило оптимизировать параметры, контролирующие каталитическую активность и энантиоселективность лигандов. Новые стереоиндукторы показали высокую стереодифференцирующую способность в ряде асимметрических превращений, катализируемых комплексами переходных металлов 48. Разработаны оптимальные условия проведения реакции внедрения тозилгидразона трифторацетальдегида по связи С-Н терминальных ацетиленов, продукты трифторэтилирования терминальной тройной связи получены хорошими выходами (60-89%). Была исследована реакция [3+2] циклоприсоединения, с целью получения трифрифторметил-пиразолов и пиразолинов. Данный синтетический метод был применен для синтеза серии пиразолинов, все они были получены с высокими выходами, при этом были получены как дизамещенные, так и тризамещенные пиразолины. Показано, что пиразолины, содержащие CF3-группу, могут быть окислены до пиразолов. 49. Разработан новый метод синтеза 2-(1-арилалкил)бензоксазолов в результате взаимодействия арилборных кислот с 2-(5-иод-1,2,3-триазолил)фенолами. Интермедиатами предложенного каскадного процесса являются 2-(1-диазоалкил)бензоксазолы, вступающие в восстановительное C–C-сочетание c борными кислотами. Реакция протекает без использования переходных металлов и позволяет получать целевые соединения с выходами до 67%. Также разработаны различные подходы к 1,2,3-триазолконденсированным хиназолинонам и бензоксазинимины. Оба основаны на внутримолекулярной циклизации легкодоступных оснований 2-(5-иодтриазолил)бензамиды. Разработанные протоколы хемоселективной циклизации просты и экономически эффективны, хорошо совместимы с различными функциональными группами и характеризуются гораздо более широким охватом реагентов по сравнению с ранее описанными методами.
4 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
5 1 января 2025 г.-31 декабря 2025 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:
6 1 января 2026 г.-31 декабря 2026 г. Синтез и исследование физических, химических и биологических свойств органических и элементоорганических соединений
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен