Разработка и применение высокопроизводительных вычислительных методов молекулярного моделирования для решения физических, физико-химических, биофизических и медицинских проблемНИР

Development and application of high-performance computational methods of molecular modeling for solving physical-chemical, biophysical and medical problems

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Разработка высокопроизводительных вычислительных методов
Результаты этапа: Разработка антикоагулянтов на основе ингибиторов фактора свертывания крови XIa. Для поиска таких ингибиторов применялся докинг и последующий расчет энтальпии связывания белок-лиганд квантово-химическим методом. Отобранные на основе результатов этих расчетов соединения проверялись экспериментально на их способность ингибировать фактор XIa. Для расчетов использовались как молекулы-лиганды существующих органических соединений, так и виртуальные молекулы – кандидаты на последующий синтез. Найдены новые ингибиторы фактора свертывания крови XIa на основе производных hydropyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-2(1H)-one, активность лучшего из которых составила IC50 =4,3 мкМ. Среди найденных ингибиторов фактора свертывания XIa, имеются такие, которые усиливают активность фактора свертывания Xa. По результатам этих исследований на диссертационном совете МГУ.01.04 18.11.2021 защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук. Разработка ингибиторов SARS-CoV-2 папаин-подобной протеазы. Модель этого белка мишени была сделана на основе единственной структуры этого белка с закристаллизованным в нем ингибитором, просутствующей в Protein Data Bank в начале 2021 года. Для поиска ингибиторов применялся докинг и последующий расчет энтальпии связывания белок-лиганд квантово-химическим методом. Поиск осуществлялся в базе данных кафедры органической химии Воронежского государственного университета, содержащей около 19 000 имеющихся в наличии органических соединений. По результатам расчетов отобрано 19 наиболее перспективных соединений для экспериментального тестирования способности к ингибированию папаин-подобной протеазы. Результаты измерений показали, что заметное, но слабое ингибирование папаин-подобной протеазы показывает только одно соединений с IC50 = 72 микромоля. В 2021 году было опубликовано 3 статьи в реферируемых журналах и сборниках трудов, сделано 3 доклада на 3 национальных конференциях. Подготовлена и защищена (18 ноября 2021 г.) диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук по специальности 03.01.02 - Биофизика и 03.01.08 – Биоинженерия (диссертационный совет МГУ.01.04, Физфак МГУ) Тащилова А.С. «Применение молекулярного моделирования для поиска ингибиторов фактора свертывания крови XIa».
2 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Реализация высокопроизводительных вычислительных методов
Результаты этапа: Разработана новая методика виртуального скрининга баз данных содержащих сотни тысяч низкомолекулярных органических соединений с использованием программы докинга. В новой методике этап массированного докинга разбивается на две части, сначала осуществляется докинг с использованием быстрых параметров докинга, после чего по скору SOL отбирается несколько десятков тысяч конформеров, для которых уже проводится повторный докинг с использованием стандартных параметров SOL. Создана виртуальная библиотека синтезируемых лигандов, относящихся к классу соединений производных-роданина – аналогов найденных на этапе 1 ингибиторов факторов Xa и XIa. В результате виртуального скрининга этих библиотек по белкам-мишеням, факторам Xa и XIa, с помощью докинга с использованием оригинальной программы SOL были отобраны на синтез 28 соединений лучших кандидатов по их связыванию с этими белками. Эти соединения синтезированы, их ингибирование факторов Xa и XIa было проверено в экспериментах in vitro, и у нескольких из них ингибирование было подтверждено экспериментально. Для ряда ранее найденных нами химических соединений, подавляющих репликацию коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток завершен заявочный процесс патентования и получены три российских патента. В результате виртуального скрининга аналогов, найденных нами ранее ингибиторов главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2, отобраны на синтез, синтезированы и проверены экспериментально 11 соединений. В экспериментах 6 из них подавляли репликацию коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток в микромолярном диапазоне значений EC50. Методом классической молекулярной динамики проведено моделирование напыления пленок диоксида кремния с использованием ионного ассистирования, при котором энергии осаждаемых атомов Si и O соответствуют термическому испарению мишени, а энергия ассистирующих ионов равна 100 эВ. Показано, что увеличение потока ассистирующих ионов примерно до 10 % от потока осаждаемых атомов приводит к значительному увеличению плотности и показателя преломления напыленной пленки на 0,5 г/см3 и 0,1 соответственно.
3 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Валидация высокопроизводительных вычислительных методов
Результаты этапа: Усовершенствована методика суперкомпьютерного молекулярного моделирования для поиска ингибиторов. Подготовлено 16 наборов повышенных параметров генетического алгоритма программы докинга SOL. Проведены тестовые расчеты программы докинга SOL с использованием новых параметров генетического алгоритма на тестовом наборе комплексов белок-лиганд, содержащих 10 и более внутренних вращательных степеней свободы. Проведен анализ работы качества позиционирования с использованием различных параметров генетического алгоритма. Определены повышенные параметры генетического алгоритма, которые обладают наиболее точным позиционированием закристаллизованных лигандов в активный центр белка-мишени и при этом не используют лишние процессорные ресурсы. Проведен виртуальный скрининг лекарственно-подобных соединений для поиска кандидатов в ингибиторы актуальных терапевтических белков-мишеней. При этом использовались методы молекулярного моделирования: докинг для отбора наиболее перспективных соединений в качестве ингибиторов заданных белков-мишеней, а затем для наиболее перспективных по результатам докинга соединений проводились еще расчеты энтальпии связывания белок-лиганд с использованием найденных при докинге лучших положений лигандов в белке-мишени. Вычисления энтальпии связывания выполнялись квантово-химическим полуэмпирическим методом PM7 с учетом растворителя в континуальной модели COSMO. Наиболее перспективные соединения для экспериментальной проверки их ингибирующей способности отбирались по результатам докинга, расчетов энтальпии связывания, визуального анализа положений лигандов в белке, а также анализа взаимодействий белок-лиганд, в том число по энергии и числу водородных связей. Для ряда ранее найденных нами химических соединений, подавляющих репликацию коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток, завершен заявочный процесс патентования. Получен российский патент на способ получение этих соединений. Продолжается отбор на синтез, синтез и экспериментальная проверка эффективности подавления этими соединениями живого коронавируса SARS-CoV-2 в культуре клеток. Метод классической молекулярной динамики применен для моделирования напыления диоксида кремния, когда в потоке осаждаемых частиц присутствуют не только атомы Si и O, но и молекулы SiO2. Для низкоэнергетического напыления (E(Si) = E(SiO2) = 0,1 эВ, атомы кислорода во всех случаях имеют тепловую энергию) обнаружено, что если поток осаждаемых частиц движется перпендикулярно подложке, то введение молекул SiO2 приводит к заметному уплотнению пленки, которое в отдельных напыленных слоях может достигать 0.5 г/см3. При этом заметно возрастает и показатель преломления, увеличиваясь до величины 0.025. При высокоэнергетическом напылении (E(Si) = E(SiO2) = 10 эВ) наличие в потоке напыляемых частиц молекул SiO2 не приводит к заметным изменениям плотности по сравнению со случаем, когда таких молекул нет. Изучены структурные и электронные особенности аморфных состояний высокотемпературных оксидов смешанных составов с применением методов квантовой молекулярной динамики. Такие оксиды в чистом или легированном виде применяются для получения многослойных оптических покрытий. Мы использовали ранее разработанный нами метод моделирования получения аморфных состояний путем расплавления-закалки кристаллов, в данном случае легированных кристаллов. Впервые получено объяснение аномального увеличения показателя преломления аморфного HfO2, имеющего высокий показатель преломления, при увеличении концентрации легирующего SiO2, имеющего низкий показатель преломления. Получено наблюдаемое в экспериментах увеличение показателя преломления HfO2 при уровне легирования SiO2 6 – 10%. Показано, что при таком легировании ширина запрещенной зоны (окно прозрачности) HfO2 не меняется, так как примесные состояния SiO2 находятся в валентной зоне и в зоне проводимости HfO2.
4 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. Применение высокопроизводительных вычислительных методов
Результаты этапа: Проведен суперкомпьютерный виртуальный скрининг низкомолекулярных органических соединений с целью поиска новых соединений, одновременно ингибирующих факторы свертывания крови Xa и XIa. Для лучшим отобранных соединений после докинга проведен расчет энтальпии связывания. С помощью докинга, квантово-химического моделирования, химического синтеза и экспериментов с живым коронавирусом SARS-CoV-2 совместно с Воронежским ГУ и Государственным НЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора найден новый химический класс ингибиторов, подавляющих репликацию коронавируса в культуре клеток, а также разработан и осуществлен метод химического синтеза таких соединений. Методами квантовой молекулярной динамики проведено моделирование структурированных наноламинантных квантовых слоев аморфных состояний оксидов. Слои создавались в суперячейках соответствующих кристаллов, содержащих около 200 атомов, путем замены части атомов одного оксида на атомы другого оксида. Затем полученную систему подвергали расплавлению-закалке, после чего образовывались слои аморфных материалов. Рассматривались наноламинаты типа HfO2-SiO2 и Ta2O5-SiO2. Особенность проведенного моделирования заключалась в том, что весь процесс расплавления-закалки проводился в режиме открытых электронных оболочек. Изучены поверхности раздела двух материалов: структура и особенности электронного спектра. На основе молекулярно-динамического моделирования проведен расчет напряжений в пленках диоксида кремния, полученных напылением из диэлектрических мишеней. В потоке осаждаемых атомов присутствовали как отдельные атомы кремния, так и молекулы диоксида кремния, O=Si=O, которые могут вылетать из диэлектрических мишеней при их нагреве или бомбардировке высокоэнергетическими ионами. Получено, что при высокоэнергетическом напылении возникают сжимающие напряжения, при низкоэнергетическом - растягивающие. Абсолютные величины диагональных компонент тензора напряжений растут с увеличением доли молекул в потоке осаждаемых атомов. Применены математические модели на основе байесовских сетей для прогнозирования исходов лечения пациентов на основе клинических, молекулярно-генетических и популяционных данных.
5 1 января 2025 г.-31 декабря 2025 г. Обобщение результатов высокопроизводительных вычислительных методов
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".