ИСТИНА

Целью работы является поиск цитопротекторов на основе ингибиторов поли(ADP-рибозо)полимераз для использования в терапии. Будет проведено исследование цитопротекторных свойств природного пурина 7-метилгуанина, а также его метаболитов и структурных аналогов, и определены соединения, наиболее эффективно защищающие клетки при патологических стрессовых воздействиях. Недавно мы обнаружили ингибиторные свойства 7-метилгуанина в отношении поли(ADP-рибоза)-полимераз 1 и 2 (ПАРП-1/2), которые являются перспективными мишенями для терапии сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний. Проведенные предварительные эксперименты на животных показали, что 7-метилгуанин не оказывает существенных негативных побочных эффектов на организм. Кроме того, ввиду своего природного происхождения он должен легко метаболизироваться и выводиться из организма, в отличие от синтетических ингибиторов ПАРП-1/2. В данном проекте с помощью in vitrо моделей будет впервые рассмотрена способность 7-метилгуанина и ряда его производных подавлять поли(ADP-рибозил)ирование белков и препятствовать повреждению кардиомиоцитов, нейронов и фибробластов под воздействием различных патологических стрессорных факторов. С использованием методов молекулярного моделирования и биоинформатики будет исследован механизм взаимодействия соединений данного класса с ПАРП-1/2 и отобраны наиболее перспективные вещества с цитопротекторной активностью.

The aim of the work is to search for cytoprotectors based on poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors for use in therapy. A study will be based on the cytoprotective properties of natural purine 7-methylguanine, as well as its metabolites and structural analogues, and the compounds that protect cells most effectively under pathological stressful effects. Recently, we discovered the inhibitory properties of 7-methylguanine against poly (ADP-ribose) polymerases 1 and 2 (PARP-1/2) which are promising targets for the treatment of cardiovascular and neurological diseases. Preliminary animal experiments have shown that 7-methylguanine does not give significant negative side effects on the human body. In addition, due to its natural origin, it should be easily metabolized and excreted, unlike synthetic PARP-1/2 inhibitors. In this project, using in vitro models, for the first time, the ability of 7-methylguanine and its derivatives to suppress poly (ADP-ribosylation) of proteins and prevent the damage of cardiomyocytes, neurons and fibroblasts under the influence of various pathological stress factors will be considered. Using molecular modeling and bioinformatics methods, the mechanism of interaction of compounds of this class with PARP-1/2 will be investigated and the most promising molecules with cytoprotective activity will be selected.

С помощью компьютерного моделирования и клеточных экспериментов будут охарактеризованы цитопротекторные свойства природного пуринового основания 7-метилгуанина, а также его метаболитов и структурных аналогов, выбраны пуриновые производные, наилучшим образом защищающие кардиомиоциты, нейроны и фибробласты от действия патологических повреждающих факторов. Полученные данные позволят оценить перспективы применения 7-метилгуанина и родственных соединений в терапии сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний. Будут выбраны пуриновые производные, наиболее эффективно подавляющие поли(АДФ-риболил)ирование белков в обычных условиях и под воздействием ДНК-повреждающих агентов в различных типах культивируемых клеток крысы (кардиомиоциты H9c2, нейроны РС12, фибробласты Rat2). Будут исследованы цитопротекторные свойства 7-метилгуанина, его метаболитов и производных на клеточных моделях гипоксии, окислительного стресса и токсического действия антрациклиновых антибиотиков, с использованием различных типов культивируемых клеток крысы (кардиомиоциты H9c2, нейроны РС12, фибробласты Rat2). С помощью методов моделирования и биоинформатики будут подробно исследованы участки связывания пуриновых ингибиторов на поверхности ПАРП-1/2 и среди соединений в сгенерированных компьютерных библиотеках производных 7-метилгуанина будут отобраны наиболее перспективные молекулы, осуществлен их синтез и экспериментальная проверка активности.

Предлагаемый проект является логическим продолжением и развитием ранее выполненных работ, результаты которых создали основу для более подробных исследований активности обнаруженного нами природного ингибитора ПАРП и поиска его перспективных аналогов.