ИСТИНА

Проект направлен на разработку высокоэффективных катализаторов реакций сочетания связей С-С, С-О, C-Sn: реакции Сузуки, Стилле, Бухвальда-Хартвига, С-Н арилирования без использования растворителей. Такие реакции сочетания широко используются для синтеза новых лекарственных препаратов, материалов для органической электроники, катализаторов, конструкционных материалов новых поколений. Одной из наиболее важных задач современной органической химии является разработка новых процессов, которые характеризуются не только высокой эффективностью, селективностью, высокими выходами целевых продуктов, но также экологической безопасностью. На решение этой задачи направлено новое, активно развивающееся направление химии - «зеленая» химия. Одним из критериев экологичности химических процессов является фактор Шелдона, который определяется как соотношение количества отходов к массе целевого продукта. Наибольший вклад в это значение вносят органические растворители. Многие органические растворители являются экологически опасными и требуют дорогих процедур утилизации или регенерации. Таким образом, проведение органических реакций без использования растворителей является высоко актуальной задачей. Помимо экологического эффекта, проведение органических реакций без растворителя имеет значительный экономический эффект: снижаются затраты на сырье (растворители), увеличивается эффективность использования химических реакторов, повышается безопасность химических производств. За последние годы в нашей группе были получены результаты мирового уровня в области разработки каталитических методов сочетания связей С-С и C-N без использования растворителя. Впервые была показана возможность проведения реакций Сузуки-Мияура и Мияура для широкого спектра субстратов. Также был разработан эффективный инструментарий проведения реакций сочетания связей C-N в (гетеро)ароматических и алифатических аминах с (гетеро)ароматическими галогенидами (реакция Бухвальда-Хартвига) без использования растворителя. В рамках проекта 2017-2019 нами были разработаны каталитические реакции без использования растворителей: станнилирования/сочетания Стилле арилгалогенидов, арилорования триазолов в воде и без использования растворителей, С-Н арилированя нитрометана с последующим образованием индолов, С-N сочетания с образованием конденсированных гетероароматических систем. Нами было показано, что подходы в металлокомплексном каталитизе без использования растворителей перешли из разряда «лабораторных диковин» в разряд «методов», характеризующихся высокой эффективностью, простотой реализации. Новые методы отвечают требованиям «зеленой» химии. В рамках представленного проекта мы планируем дальнейшее развитие этого нового направления: разработать метод Заявка № 17-13-01076 Страница 3 из 32 сочетание связей С-О (Бухвальд-Хартвиг) без использования растворителей; развитие методов арилирования С-Н кислот, таких как нитрометан; расширить применимость реакций сочетания без растворителя на научно и промышленно важные соединения и материалы, такие как терфенилены, являющиеся органическими полупроводниками, применяемыми в органической электронике; расширение ряда субстратов, которые могут быть использованы в сочетании без растворителя, такие как феноловые эфиры. Разработка подходов и методов химии без растворителей актуальна для развития «зеленой» химии и «зеленых» химических технологий. Таким образом представленный проект имеет высокую важность как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах.

The project is aimed at the development of high-performance catalysts for the coupling of C-C, C-O, C-Sn bonds: Suzuki, Stille, Buchwald-Hartwig reactions, C-H arylation without the use of solvents. Such coupling reactions are widely used for the synthesis of new drugs, materials for organic electronics, catalysts, construction materials of new generations. One of the most important tasks of modern organic chemistry is the development of new processes that are characterized not only by high efficiency, selectivity, high yields of target products, but also by environmental safety. A new, actively developing area of chemistry - "green" chemistry-is aimed at solving this problem. One of the criteria for environmental friendliness of chemical processes is the Sheldon’s factor, which is defined as the ratio of the amount of waste to the amount of the target product. The greatest contribution to this value is made by organic solvents. Many organic solvents are environmentally hazardous and require expensive disposal or regeneration procedures. Thus, conducting organic reactions without the use of solvents is a highly important task. In addition to the environmental effect, conducting organic reactions without solvent has a significant economic effect: reduced costs for raw materials (solvents), increases the efficiency of chemical reactors, increases the safety of chemical production. In recent years, our group has obtained world-class results in the development of catalytic methods for coupling C-C and C-N bonds without the use of a solvent. The utility of Suzuki-Miyaura and Miyaura reactions for a wide range of substrates was shown for the first time. Also, an effective tool was developed for the reactions of the coupling of C-N bonds in (hetero) aromatic and aliphatic amines with (hetero)aromatic halides (Buchwald-Hartwig reaction) without the use of a solvent. Within the framework of the 2017-2019 project, we developed catalytic reactions without the use of solvents: stannylation/Stille couplinf of aryl halides, arylation of triazoles in water and without the use of solvents, C-H arylation of nitromethane followed by the formation of indoles, C-N coupling with the formation of condensed heteroaromatic systems. We have shown that approaches in metal-complex catalysis without the use of solvents have passed from the category of "laboratory curiosities" to the category of "methods" characterized by high efficiency and ease of implementation. New methods meet the requirements of "green" chemistry. In this project we plan to further develop this new field: to develop a coupling of C-O bonds (Buchwald-Hartwig) without the use of solvents; the development of methods of arylation of C-H acids such as nitromethane; to expand the applicability of the coupling without solvent on scientifically and industrially important compounds and materials such as terphenylenes, which are organic semiconductors used in organic electronics; expanding the range of substrates that can be used in coupling reactions without solvent, such as phenolic esters. Development of approaches and methods of solvent-free chemistry is relevant for the development of "green" chemistry and "green" chemical technologies. Thus, the presented project is of high importance in both fundamental and applied aspects.

В рамках проекта будут разработаны каталитические системы образования связей углерод-углерод в реакциях Сузуки, Стилле, арилирования C-H кислот и феноловых эфиров. Результаты работы будет опубликованы в высокорейтинговых международных изданиях. Выполнение проекта послужит значительному продвижению в таких актуальных областях химической науки как, разработка эффективных каталитических систем органических реакций, химия стабильных карбенов, металлоорганическая химия палладия. Помимо фундаментальных задач, на основе результатов проекта могут быть разработаны новые высокоэффективные методы создания новых лекарственных препаратов, катализаторов новых поколений, материалов для органической электроники. Также на этих принципах могут быть построены новые каталитические процессы, отвечающие современным требованиям «зеленой» химии – разработка экологически безопасных процессов в органической химии.

В рамках проекта 2017 года нами были разработаны ряд синтетических методов для реакций кросс-сочетания без растворителей: 1. Станнилирование арил галогенидов, кросс-сочетание Стилле арил галогенидов и арилстаннанов, двухстадийный метод станнилирования/гомосочетания Стилле в одном реакционном сосуде. 2. Высокоэффективный метод арилирования малоактивных 4- и 5-гало-1,2,3-триазолов без использования органических растворителей, в воде. 3. Двухстадийный метод синтеза 3-нитроиндолов из 2-броманилидов (one-pot two-step кросс-сочетание С-Н активацией нитрометана + конденсация). Данная реакция лучше идет в присутствии растворителей. 4. Двухстадийный метод синтеза 2-замещенных NH-индолов из N-бензилиден-2-броманилинов (one-pot two-step кросс-сочетание С-Н активацией нитрометана+ циклизация). Данная реакция лучше идет в присутствии растворителей. 5. Метод синтеза амидов из феноловых эфиров и ариламинов не только без использования растворителей, но и без использования палладиевого катализатора. 6. Метод синтеза N-замещенных индолов, бензофуранов и бензотиофенов по модифицированной реакции Маделунга. 7. Метод синтеза пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Разработан подход и каталитическая система синтеза пиридо[1,2-a]бензимидазолов на основе комплекса карбена с 6-членным гетероциклом с палладием (6-Dipp)Pd(cinn)Cl. Показана применимость этого метода для субстратов, содержащих алкильные, гало, метокси-заместители. 8. Каталитическая система арилирования 4- и 5-гало-1,2,3-триазолов без использования растворителей. 9. Получена серия гетеролигандных комплексов карбенов с палладием и дополнительным лигандом: замещенным пиридином или фосфином. Показана каталитическая активность новых комплексов в аддитивной полимеризации 5-этилиден-2-норборнена.

Реакции С-O кросс-сочетания Соединения, содержащие фрагмент диарилового эфира и арил-алкильный фрагмент встречаются в большом количестве биологически активных соединений и лекарственных препаратов. Наиболее эффективным методом создания ариловых эфиров является кросс-сочетание Бухвальда-Хартвига, катализируемое комплексами палладия с фосфиновыми или карбеновыми лигандами. Представляет интерес разработка не только эффективных, но и «зеленых» синтетических подходов к их синтезу. Одним из таких подходов может быть проведение реакции без использования растворителя. Ранее, в рамках проекта мы показали, что проведение реакций без растворителя также увеличивает их эффективность и селективность. При оптимизации условий реакции мы протестировали широкий ряд каталитичсеких систем на основе фосфиновых лигандов: tBuBrettPhos, tBuXPhos, RuPhos, (tBu)3P-HBF4, а также каталитическую систему (6-Dipp)PdCinnCl / t-BuOK показавшую высокую активность в сочетании азот-углерод. В условиях без использования растворителя наиболее эффективной оказалась система Pd2(dba)3·CHCl3/tBuBrettPhos. Таблица 1. Оптимизация условий реакции. Мы протестировали новую каталитическую систему на широком круге субстратов. (Схема 1). Систематически были исследованы субстраты, содержащие электроноакцепторные заместители в о-, м-, и п-положениях: -NO2 (1b-d), -CN (1e-h), -CF3 (1i-m). Были получены высокие выходы в реакциях пиридинов (1n, o) и хинолинов (1p, q). Схема 1. Pd-катализируемое C−O кросс-сочетание активированных (электроннонедостаточных) арил и гетероарил бромидов с фенолами. Сочетание арил галогенидов, содержащих донорные заместители, зачастую бывает более проблематичным. Однако, нам удалось получить диариловые эфиры с выходами более 80% для серии субстратов (Схема 2, 2a-e, g, k). Нам также удалось получить высокие выходы для стерически нагруженных орто-замещенных субстратов (2f, j, l) и дибромидов (2i, m).) Схема 2. Pd-катализируесое C−O кросс-сочетание неактивированных (электроннонасыщенных и стерически нагруженных) арил бромидов с фенолами. Разработанная каталитическая система также хорошо себя показала в синтезе арил алкильных и арил бензильных эфиров. Схема 3. Pd-катализируемае C−O кросс-сочетание п-TolBr с первичными спиртами. Индолофенантридины На основе структуры индоло[1,2-f]фенантридина известно большое число анеллированных гетероциклических соединений, применяющихся в фармацевтической промышленности, а также в высокопроизводительной электронике. Оптические свойства таких соединений могут быть легко настроены введением донорных или акцепторных заместителей в ароматическое ядро для использования в OLED-технологиях. Более того, индоло[1,2-f]фенантридиновый фрагмент обладает широким, интенсивным спектром поглощения в видимой области спектра, поэтому мог бы использоваться в поглощающих элементах солнечных батарей. Существует несколько подходов к синтезу индоло[1,2-f]фенантридинового ядра. Схема 4. Подходы к синтезу индолофенантридинов. Мы исследовали возможность разработки нового пути синтеза индоло[1,2-f]фенантридина из 6-хлорфенантридина, используя на ключевой стадии С-О кросс-сочетание с орто-крезолом без растворителя, в оптимизированных ранее условиях. Так, 6-(2-метилфенилфенокси)-фенантридин был получен с выходом 62%, из которого с выходом 80% был синтезирован 5-(2-метилфенил)-фенантридинон в условиях перегруппировки Чапмена. Мы показали, что индоло[1,2-f]фенантридин также можно эффективно синтезировать в одну стадию по реакции Маделунга из 5-(2-метилфенил)-фенантридинона действием t-BuOK в расплаве с выходом 80%. Схема 5. Новый метод синтеза индолофенантридинов. Реакции С-С кросс-сочетания Ранее мы с помощью кросс-сочетания арилбромидов с нитрометаном синтезировали 3-нитроиндолы. Актуальной задачей является разработка подходов к сочетанию нитрометана со стерически насыщенными субстратами. Продукты таких реакций являются ценными интермедиатами для получения нитрилоксидов с управляемой реакционной способностью. Обычно выходы в реакциях со стерически нагруженными субстратами низкие, в реакции образуются побочные соединения. Мы обнаружили условия, позволяющие сочетать стерически затрудненные арилбромиды с прекрасными выходами. Нами были оптимизированы условия реакции, показана ее принципиальная возможность на ряде субстратов. Схема 6. Метод сочетания нитрометана с стерически затрудненными арилбромидами.