ИСТИНА

Проект посвящен исследованию новых каскадных трансформаций функционально-замещенных триазолов и разработке на их основе оригинальных синтетических подходов к различным азотсодержащим гетероциклическим соединениям, которые могут найти применение как новые фармакологические агенты. На базе наиболее популярных в последнее десятилетие методов конструирования сложных органических молекул, а именно химии диазосоединений и каталитическом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к алкинам, планируется создание новых подходов к различным классам гетероциклических соединений. Предлагаемые методы включают использование легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в качестве удобных предшественников нестабильных диазосоединений. В Проекте планируется детальное изучение реакционной способности ряда получаемых из 5-иодтриазолов диазоиминов, содержащих двойную связь. Это позволит разработать подходы к различным труднодоступным азолил-замещенным пиразолам, а также к гетероциклам, содержащим бицикло[N.1.0]алкановый фрагмент.

The project is devoted to the study of new cascade transformations of functionally substituted triazoles and the development of original synthetic approaches to various pharmaceutically-significant nitrogen-containing heterocycles on this basis . It is planned to create new approaches to various classes of heterocyclic compounds by most popular methods for the design of complex organic molecules in the last decade, namely, the chemistry of diazo compounds and catalytic 1,3-dipolar cycloaddition of azides to alkynes. Proposed methods include the use of readily available 5-iodo-1,2,3-triazoles as convenient precursors of unstable diazo compounds. The Project plans to study in detail the reactivity of a number of diazoimines containing a double bond obtained from 5-iodotriazoles. This will allow to develop approaches to various hard-to-reach azolyl-substituted pyrazoles, as well as to heterocycles containing a bicyclo[N.1.0]alkane fragment.

В результате реализации Проекта будут расширены границы применения диазоиминов в синтетической органической химии и созданы новые подходы к биологически активным органическим соединения. На текущий момент химия диазоиминов является одной из “горячих” тем в органической химии, и новые подходы к их получению, несомненно, являются чрезвычайно востребованными. Среди имеющихся подходов к этим интермедиатам предлагаемый нами способ их синтеза из легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов позволяет получать наиболее широкий круг гетероцикл-содержащих диазосоединений. На основе равновесия триазол/диазоимин будет осуществлен внутримолекулярный перехват высоко реакционноспособной диазоформы. В результате будут разработаны новые каскадные процессы, приводящие к различным гетероциклическим соединениям, содержащим бицикло[N.1.0]алкановый фрагмент, широко представленный среди биологически активных соединений. В проекте планируется разработка подходов к производными бензоксазола, бензимидазола, бензоксазина, хиназолинона, пиразола, а также другим типам N-гетероциклов. В результате будет получен широкий круг соединений, для которых будет исследована биологическая активность.

В ходе работы продемонстрирована высокая эффективность металлокомплексного катализа в создании новых синтетических подходов к ряду замещенных 1,2,3-триазолов, а также в реакциях превращения триазолов в другие типы гетероциклических систем. В частности, предложен новый региоселективный метода винилирования NH-1,2,3-триазолов по 2-му положению в условиях Cu-катализируемого кросс-сочетания с винилборными кислотами (Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 3306). Кроме того, получена широкая серия 1,2,3-триазольных производных стероидов, являющихся аналогами известных противоопухолевых препаратов. Проведены исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в химии гетероциклических соединений. Предложен селективный подход к синтезу фармакологически значимых 5-карбокси-1,2,3-триазолов (Synthesis 2018, 50, 1926), основанный на последовательном Cu-катализируемом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к 1-иодалкинам и Pd-катализируемом карбонилировании. Обнаружено, что 5-иод-1,2,3-триазолы, ранее считавшиеся практически инертными в реакциях нуклеофильного замещения, способны достаточно легко претерпевать циклизацию при наличии внутри молекулы подходящего нуклеофила. В результате разработан удобный подход к синтезу триазол-аннелированных циклических сульфамидов, не требующий катализа переходными металлами (J. Org. Chem. 2020, 85, 7863). Исследования в области химии 1,2,3-триазолов привели к открытию новых стабильных и легкодоступных предшественников диазосоединений – о-(5-иодтриазолил)фенолов. В ходе каскадного процесса данные вещества вступают во внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к образованию аннелированного триазола, претерпевающего спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием чрезвычайно реакционноспособной диазоформы. Медь-катализируемое аминирование и тиолирование соответствующих диазосоединений легли в основу новых эффективных методов синтеза функционализированных бензоксазолов.

1. С помощью реакции Cu-катализируемого азид-иодалкинового циклоприсоединения проведён синтез исходных 2-(5-иодтриазолил)фенолов, содержащих алкеновый фрагмент, выступающий в роли диполярофила. В качестве линкера между триазолом и аллильным заместителем использованы простой эфир, тозиламид и диметилмалонат, что позволило осуществить последующую сборку как карбоциклических каркасов, так и их окса- и азагетероциклических аналогов. Исследован каскадный процесс, основанный на in situ генерации 2-(1-диазоалкил)бензоксазолов из 2-(5-иодтриазолил)фенолов и последующем внутримолекулярном (3+2)-циклоприсоединении диазогруппы к алкену. Показано, что реакция протекает эффективно без использования металлокомплексных катализаторов, при этом выбор растворителя позволяет селективно получать бициклические структуры, содержащие как циклопропановый фрагмент (в PhCF3), так и Δ2-пиразолин (в трифторэтаноле). Получена серия целевых соединений для демонстрации возможностей метода (14 примеров). 2. Из коммерчески доступных антраниловых кислот и 1-иодалкинов синтезирована серия исходных 2-(5-иодтриазолил)бензамидов. Обнаружено, что, в силу амбидентного характера карбоксамидного аниона, циклизация может приводить к изомерным триазол-конденсированным гетероциклам в результате нуклеофильного замещения иода азотом или кислородом. Подобраны оптимальные условия для проведения хемоселективной циклизации, позволяющей направленно получать каждый из изомеров в качестве единственного продукта. Так, для обеспечения исключительной N атаки оказался эффективен медный катализ, в то время как преимущественная атака по O достигается без использования катализаторов при проведении реакции в неполярном растворителе. Важным фактором, влияющим на N/O-селективность, оказался катион используемого неорганического основания: увеличение способности образовывать связь с более ковалентным характером при переходе от Cs+ к Na+ приводило к большему количеству продукта замещения атомом кислорода. По результатам исследования хемодивергентной (N/O) циклизации 2-(5-иодтриазолил)бензамидов подготовлена статья, направленная для публикации в New Journal of Chemistry. 3. Проведено квантовохимическое моделирование циклизации анионов 2-(5-иодтриазолил)-бензамидов методом DFT. Анализ возможных механизмов показал, что наиболее благоприятным реакционным путём является ароматическое нуклеофильное замещение. В отличие от классического механизма SNAr, данный процесс протекает согласованно без образования анионного комплекса Мейзенгеймера. Полученные оценки активационных барьеров указывают на предпочтительность атаки иодтриазола атомом азота, что качественно согласуется с экспериментальными данными. 4. Разработан новый подход к циклопропан-аннелированным производным хиназолинона на основе in situ генерации диазоимина и последующего внутримолекулярного циклопропанирования. Определён круг субстратов, в случае которых каскадный процесс эффективно инициируется термически и не требует катализа комплексами переходных металлов. Показано, что в ряде случаев эффективным инструментом повышения реакционной способности выступает родиевый катализ. Обнаруженные закономерности проанализированы с помощью квантово¬химического моделирования методом DFT реакции внутримолекулярного (3+2)-циклоприсоединения таутомерной диазоминной формы 1,2,3-триазолов к алкенам. Проведён синтез серии целевых хиназолин-конденсированных бицикло[3.1.0]гексанов для демонстрации возможностей метода (14 примеров). 5. Собраны и проанализированы литературные данные о современных каталитических подходах к синтезу 3-азабицикло[3.1.0]гексанов, представляющих важный фармакофорный фрагмент многих биоактивных соединений. Подготовлена обзорная статья, принятая к печати в Журнале Органической Химии. 6. Исследовано восстановительное кросс-сочетание арилборных кислот с 2-(5-иод-1,2,3-триазолил)фенолами, выступающими предшественниками 2-(1-диазоалкил)бензоксазолов. Показано, что реакция эффективно протекает без использования катализаторов на основе переходных металлов. В результате предложен простой и удобный метод синтез 2-(α-арилалкил)бензоксазолов, использованный для получения небольшой библиотеки соединений (12 примеров). Подготовлена статья, принятая к печати в Журнале Органической Химии. 7. Осуществлён перехват диазоиминов, образующихся в результате внутримолекулярного нуклеофильного замещения в 5-иод-1,2,3-триазолах, с помощью электроциклизации с участием алкенового фрагмента, примыкающего к диазогруппе. Показано, что каскадный процесс можно инициировать при замещении иода не только фенолятом, но также и N-нуклеофильным центром карбаматной группы. Разработан эффективный метода синтеза бензоксазол- и бензимидазол-замещенных пиразолов (9 примеров). 8. Результаты, полученные в ходе выполнения Проекта, представлены в виде стендовых и устных докладов на VI Международном симпозиуме «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems» (Санкт-Петербург, 6-10 сентября 2021 г.), IX Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 11-12 ноября 2021 г.), Всероссийской научной конференции WSOC-2022 «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней» (Сочи, 16–21 сентября 2022 г.), VI Международной конференции «Advances in Synthesis and Complexing» (Москва, 26–30 сентября 2022 г.) и Международной конференции ACOC III – The Third Anatolian Conference on Organic Chemistry (Кемер, Турция, 13–16 марта 2023 г.).