Трансформации производных пиридина, приводящие к образованию конденсированных гетероцикловНИР

Transformation of pyridines leading to condensed heterocycles

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 27 апреля 2015 г.-31 декабря 2015 г. Трансформации производных пиридина, приводящие к образованию конденсированных гетероциклов
Результаты этапа: В 2015 г. руководитель российской стороны совершил поездку в Ереван, где армянская сторона передала ему ряд исходных бициклических соединений. Российская сторона изучила их реакции с электро- и нуклеофильными реагентами и осуществила рентгеноструктурный анализ ряда структур. Показано, что атом азота пиридонов стерически экранирован по отношению к электрофильной атаке (алкилирующие агенты). Возможно, это связано с тем что бициклические альфа-пиридоны содержат в качестве второй альфа-группы остаток вторичного амина, а не метильную группу (как это предполагалось в изначальном проекте). Вместе с тем, атом кислорода пиридонов не подвергается нуклеофильным реакциям, например, обмену под действием РОСl3 и последующему действию нуклеофилов (N2H4, NH2OH). В частности, одно из производных после обработки указанными реагентами закристаллизовалось, однако данные РСА показали, что это исходное вещество (рис.1). В этой связи внимание было сконцентрировано на таких реакциях алкилирования, которые протекают по О-атому, но с возможностью последующей циклизации по N-атому, или с возможностью перегуппировки О-алкил- в N-алкил изомеры. В качестве ключевого реагента был выбран пропаргилбромид. Как оказалось, с этим реагентом бициклические производные пиридонов с циклоалкановым и тетрагидропирановым фрагментом (и вторичной аминогруппой в альфа-положении) гладко (с выходом 90-95%) давали О-пропаргильные производные. Всего получено 6 производных (химсдвиг пропаргильной СН2-группы ~4.9 м.д.), одно из них охарактеризвано рентгеноструктурным анализом (рис.2). Дальнейший ход действий по модификации структур очевиден. Во-первых, О-пропаргильные производные способны реагировать с сильными кислотами и галогенами, теоретически давая конденсированные оксазольные или оксазиновые структуры. Во-вторых, О-изомеры с пропаргильным остатком при нагревании с LiI способны к перегруппировке в N-изомеры, которые способны замыкать (изомерные) конденсированные оксазольные циклы. Оба направления в настоящее время нами изучаются (рис.3). Параллельно российская сторона получила ряд новых циклоалкановых производных 3- цианпиридона-2, содержащих аннелированные цикогептановый и циклооктановый циклы и изучила возможность их дальнейшей циклизации. Методом РСА показано, как действием фенацилбромида и основной циклизацией получить системы с аннелированным фурановым циклом (рис.4). Кроме того, на основе 4,6-диметил-5-цианпиридона-2 и его амида нами получена и исследована методом РСА цепочка превращений, связанных с аннелированием и последуюшей рециклизацией оксазольного цикла (рис.5). Все полученные вещества будут переданы армянской стороне для биологических испытаний. Заметим, что нами, совместно с армянской стороной, уже изучены нейротропные свойства 6,8-диаминопроизводных пирано[3,4-с]пиридинов и проведен РСА анализ одной из структур (рис.6).
2 30 марта 2016 г.-31 декабря 2016 г. Трансформации производных пиридина, приводящие к образованию конденсированных гетероциклов
Результаты этапа: В начале проекта российский руководитель в ходе поездки в Ереван получил от армянских партнеров ряд исходных бициклических соединений. В течение двух лет российская группа изучала их реакции с электрофильными алкилирующими агентами. С фенацилбромидами реакция не шла. Как оказалось, с такими реагентами как СН3-I, CH2=CH-CH2-Br или НСС-СH2-Br бициклические производные пиридонов (с анелированным циклом и вторичной аминогруппой в альфа-положении) гладко с выходом 90-95% давали О-алкил (аллил, пропаргил) производные. Всего получено 10 производных, некоторые из них охарактеризваны рентгеноструктурным анализом (рис. 1). Изомеризация О-изомеров в N-изомеры при длительном нагревании с LiI (как описано в литературе для пиридина) не наблюдалась. В этой связи было изучено бромирование аллил/пропаргил производных. В случае аллильных производных были получены ионные соединения неустановленного строения. В случае пропаргильных производных удалось присоединить одну молекулу брома. Однако для одного производных было выделено соединение (рис. 2), РСА которого свидетельствовало о глубинной перестройке структуры с раскрытием кольца амина. Поэтому мы перешли к более простым типам пиридонов для выяснения направления аллилирования и последующего направления бромирования двойной связи. В случае альфа-пиридона аллилирование удается осуществить по О-атому, что подтверждено встречным синтезом. Последующее действие брома на продукт О-аллилирования привело к спонтанной циклизации промежуточного продукта в 3-СH2Br дигидрооксазоло[3,2-а]пиридиний. Действие эквивалента Et3N на этот продукт привело к образованию крайне необычного вещества (таутомерного 3-метил дигидрооксазолопиридинию), рис. 3; попытки превратить такой таутомер в полностью ароматическую структуру пока не удались. В случае аллилирования пиридона Гуареши (4,6-диметил-3-цианопиридона-2), наиболее близкого аналога веществ, предоставленных армянской стороной, был получен следующий результат. В ходе реакции с аллилбромидом пиридон Гуареши образовывал смесь продуктов О- и N-алкилирования в соотношении 1:2 (рис. 4). Мажорный продукт, N-изомер, при бромировании также замыкал цикл, образуя 2-СН2Br производное дигидрооксазоло[3,2-а]пиридиния (на рис. показана усредненная структура). Работа в данном направлении продолжается. Полученные вещества были переданы во время конференции в 2016 г. в России нашим армянским коллегам. Проведенный нашими партнерами биоскрининг О-аллил и О-пропаргил производных выявил, что полученные О-аллил (в отличие от О-пропаргил) производные пиридинов проявляют противосудорожную активность; все исследуемые соединения проявляют антимикробную активность.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".