ИСТИНА

Проект посвящен синтезу трифторметилированных производных бета-карболинов на основе реакции Бишлера-Напиральского. В результате реализации его синтетической части планируется получить семейство трифторметилированных производных бета карболина, как ароматического так и частично гидрированного ряда. Планируется изучить биологическую активность этих соединений.

The project is devoted to the synthesis of trifluoromethylated beta-carboline derivatives on the basis of the Bischler-Napiralsky reaction. As a result of the implementation of its synthetic part, it is planned to produce a family of trifluoromethylated beta carboline derivatives, both aromatic and partially hydrogenated. It is planned to study the biological activity of these compounds.

Проблема рака в настоящее время достигла панического состояния, несмотря на многочисленные научные разработки по борьбе с этой болезнью. Использование малых молекул в качестве эффективных лекарств против этой болезни по-прежнему является труднодостижимой целью из-за отсутствия надлежащей идентификации биомишеней, специфичности и цитотоксичности изучаемых кандидатов. FIGURE 1. Some natural ?-carboline derivatives Индольные алкалоиды являются большым классом природных соединений, которые образуются в процессе метаболизма триптофана в живых организмах. [(a) Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives; Pelletier, S.W., Ed.; John Wiley & Sons: New York, 1983. (b) Radwanski, E.R.; Last, R.L. Plant Cell 1995, 7, 921-934.] Индольный фрагмент представляет собой "привилегированную структуру" в области медицинской химии и один из наиболее важных гетероциклов в лекарственных препаратах. [(a) ) Vitaku, E.; Smith, D. T.; Njardarson, J. T. J. Med. Chem. 2014, 57, 10257–10274; (b) De Sa Alves, F.R.; Barreiro, E.J.; Fraga, C.A.M. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9, 782-793.] Алкалоиды ряда бета-карболинов являются одним из наиболее важных подтипов алкалоидов индольного ряда, эти производные встречаются в природе очень часто. Например, эти вещества являются важными молекулами в жизни растений, морских губок, насекомых и млекопитающих. В наши дни, природные и синтетические бета-карболины привлекают значительное внимание в связи с их разнообразной и иногда очень высокой биологической активностью. [(3) (a) Netz N.; Opatz, T. Mar. Drugs 2015, 13, 4814-4914; (b) Herraiz, T.; Galisteo, J. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 7156-7161; (c) Cao1, R.; Peng1, W.; Wang, Z.; Xu, A. Current Medicinal Chemistry 2007, 14, 479-500; (d) Kawasaki, T.; Higuchi, K. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 761-793; (e) Ishikura, M.; Abe, T.;Choshib, T.; Hibinob, S. Nat. Prod. Rep. 2015, 32, 1389-1471; (f) Kochanowska-Karamyan, A. J.; Hamann, M. T.Chem. Rev. 2010, 110, 4489-4497; (g) Ishikura, M.; Yamada, K.; Abe, T. Nat. Prod. Rep., 2010, 27, 1630-1680; (h) Somei, M.; Yamada, F. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 73-103; (i) Somei, M.; Yamada, F. Nat. Prod. Rep. 2004, 21, 278-311; (j) Trost, B. M.; Brennan, M.K. Synthesis 2009, 18, 3003-3025; (k) Xu, W.; Gavia, D.J.; Tang, Y. Nat. Prod. Rep. 2014, 31, 1474-1487.] Подмножество ?-карболиновых алкалоидов содержит дополнительный ?-аминоалкильную цепочку в положении 1 ядра ?-карболина. Например, Nazlinine (рис. 1) был выделен из растения Nitraria schoberi. [(4) (a) Davis, R. A.; Duffy, S.; Avery, V. M.; Camp, D.; Hooper, J. N. A.; Quinn, R. J. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 583-585. (b) Cesar, L. M. M.; Tormena, C. F.; Marques, M. R.; Silva, G. V. J.; Mendes, M. A.; Rittner, R.; Palma, M. S. Helv. Chim. Acta 2005, 88, 796-801. (c) Chan, S. T. S.; Pearce, A. N.; Page, M. J.; Kaiser, M.; Copp, B. R. J. Nat. Prod. 2011, 74, 1972-1979. (d) Wang, J.; Pearce, A. N.; Chan, S. T. S.; Taylor, R. B.; Page, M. J.; Valentin, A.; Bourguet-Kondracki, M.-L.; Dalton, J. P.; Wiles, S.; Copp, B.R. J. Nat. Prod. 2016, 79, 607-610.] Trypargine может быть выделен из ряда животных Kassina Senegalensis и Eudistona sp. [Van Wagoner, R. M.; Jompa, J.; Tahir, A.; Ireland, C. M. J. Nat. Prod. 1999, 62, 794-797.] [Cesar, L. M. M.; Mendes, M. A.; Tormena, C. F.; Marques, M. R.; de Souza, B. M.; Saidemberg, D. M.; Bittencourt, J. C.; Palma, M. S. Toxicon 2005, 46, 786-796.] Бета-карболиновые производные могут быть как ненасыщенными, так и насыщенными. Эти алкалоиды первоначально были выделены из растений, некоторых продуктов питания, насекомых, жидкостей человеческого тела и различных морских беспозвоночных. Эти соединения представляют большой интерес из-за их биологической активности, включая седативное, анксиолитическое, снотворное, противосудорожное, противораковое, противоопухолевое, противовирусное, противопаразитарное, а также антимикробное действие. С другой стороны, фторированные органические соединения, имеют особое значение для современной науки о материалах и разработки новых лекарств. [See books: (a) Begue, J. P.; Bonnet-Delpon, D. In Bioorganic and Medicinal Chemistry of Fluorine, Wiley, Hoboken, 2008. (b) Fluorine and Health. Molecular Imaging, Biomedical Materials and Pharmaceuticals; Tressaud, A.; Haufe, G., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 2008. (c) Fluorinated Heterocyclic Compounds: Synthesis, Chemistry, and Applications; Petrov, V. A., Ed.; Wiley: Hoboken, 2009. (d) Fluorine in Heterocyclic Chemistry; Nenajdenko, V. G., Ed.; Springer: Berlin, 2014. (e) Prakash, R. V. In Organofluorine Compounds in Biology and Medicine, Elsevier: Amsterdam, 2015. (f) Nenajdenko, V. G.; Muzalevskiy, V. M.; Shastin, A. V. Chem. Rev. 2015, 115, 973-1050. (g) Hiyama, T. In Organofluorine Compounds: Chemistry and Applications; Yamamoto, H., Ed.; Springer: Berlin, 2000, 5, pp1370-182. (h) Chambers, R. D. In Fluorine in Organic Chemistry, Blackwell Publishing: Oxford, 2004. (i) Kirsch, P. In Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis Reactivity, Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004.] Включение фтора или трифторметильной группы в целевую молекулу является очень важным подходом в области медицинской химии. Несмотря на значительный прогресс в этой области, методы селективного фторирования или введения фторированных фрагментов в молекулы с атомарной точностью ограничены [Ananikov, V. P.; Khemchyan, L. L.; Ivanova, Yu. V.; Bukhtiyarov, V. I.; Sorokin, A. M.; Prosvirin, I. P.; Vatsadze, S. Z.; Medved'ko, A. V.; Nuriev, V. N.; Dilman, A. D.; Levin, V. V.; Koptyug, I. V.; Kovtunov, K. V.; Zhivonitko, V. V.; Likholobov, V. A.; Romanenko, A. V.; Simonov, P. A.; Nenajdenko, V. G.; Shmatova, O. I.; Muzalevskiy, V. M.; Nechaev, M. S.; Asachenko, A. F.; Morozov, O. S.; Dzhevakov, P. B.; Osipov, S. N.; Vorobyeva, D. V.; Topchiy, M. A.; Zotova, M. A.; Ponomarenko, S. A.; Borshchev, O. V.; Luponosov, Yu. N.; Rempel, A. A.; Valeeva, A. A.; Stakheev, A. Yu.; Turova, O. V.; Mashkovsky, I. S.; Sysolyatin, S. V.; Malykhin, V. V.; Bukhtiyarova, G. A.; Terent'ev, A. O.; Krylov, I. B. Russ. Chem. Rev 2014, 83, 885-985.]. Два наиболее важных способов получения бета-карболинов –это реакции Пикте-Шпенглера и Бишлера-Напиральского. Эти классические реакции используют для получения тетрагидро производных (дигидро) изохинолина из фенилэтиламинов и тетрагидро (дигидро) карболинов из триптаминов. [a) Bracca, A. B. J.; Kaufman, T. S. Tetrahedron 2004, 60, 10575?10610; b) M. Chrzanowska, A. Grajewska, M.D. Rozwadowska Chem. Rev. 2016, 116, 12369?12465; c) Passler, U.; Knoelker, H.-J. The Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Alkaloids. The Alkaloids: Chemistry and Biology; Elsevier Inc., 2011; Vol. 70, pp 79?151; Stoeckigt, J.; Antonchick, A. P.; Wu, F.; Waldmann, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 8538?8564.] Scheme 1. Недавно мы разработали синтез аналогов природных карболинов Nazlinine, Trypargine и Homotrypargine, имеющих трифторметильную группу в положении 1. Данный метод основан на использовании альфа-трифторметилированных циклических иминов. Включение CF3-группы может значительно улучшить метаболическую стабильность, липофильности и других физико-химических свойств целевых молекул. Кроме того, очень важным является возможность модулировать основности и нуклеофильности атома азота во 2-м положении, чтобы избежать использования защитных групп. Включение в CF3-группы также изменяет предпочтительную конформацию пиперидинового кольца из-за более высокой конформационной энергии трифторметильной группы по сравнению с алкильной группой, (2,1 и 1,8 ккал / моль соответственно). [Shmatova O.I., Khrustalev V.N., Nenajdenko V.G. OrgLett, 2016, 4494-4497] Scheme 2. Другой способ синтеза трифторметилированных тетрагидрокарболинов, разработанный нами также использует подход Пикте-Шпенглера. Однако в этом случае в качестве исходных соединений были использованы CF3-замещенные енамины. [V.M. Muzalevskiy, V.G. Nenajdenko, A.V. Shastin, E.S. Balenkova, G. Haufe // Tetrahedron, 2009, 7553-7561.] (Scheme 3) Scheme 3. Тем не менее, до сих пор в литературе нет примеров синтеза замещенных CF3- карболинов с использованием циклизации Бишлера-Наперальского. С другой стороны, это подход является более общим, чем реакция Пикте-Шпенглера. К тому же, дигидрокарболины, которые могут быть получены с использованием этого подхода являются очень интересными строительными блоками, которые можно использовать для последующей функционализации крболиновой системы (схема 4). Например, их окисление открывает доступ к ароматическим CF3-карболинам. Более интересным является возможность нуклеофильного присоединения к электрофильному фрагменту C = N активированному дополнительно трифторметильной группой. Такой подход может быть очень плодотворным для синтеза семейства трифторметилированных тетрагидрокарболинов, имеющих функциональную группу в положении 1. Некоторые примеры таких функционализации представлены на схеме 5. Scheme 4. Scheme 5 Рис. 2. Набор органокатализаторов для хиральной функционализации Асимметрический вариант этой реакции с использованием ряда органокатализаторов может быть особенно плодотворным для получения хиральных молекул рядя тетрагидрокарболина и их последующего биологического исследования. Это совместное исследование будет в основном нацелено на: • Синтез новых производных бета-карболиновового ряда. Особенное внимание в рамках проекта будет направлено на трифторметилированные производные, полученные с использованием циклизации Бишлера-Напиральского. • Изучение in vitro цитотоксичности и противовоспалительного действия против различных линий раковых клеток человека с особым акцентом на рак легких, молочной железы, печени (HepG2, Bel-7402) и толстой кишки. • Изучение взаимодействия полученных молекул с ДНК / РНК с помощью различных биофизических методов. • Исследования in vivo на штамме швейцарских белых мышей (Mus Musculus). В естественных условиях у животных вызываются различные формы рака введением канцерогенов и изучением противораковых эффектов производных бета-карболина. • Получение количественных параметров связывания с нуклеиновыми кислотами различных производных бета-карболиновых являются очень важным для разработки новых последовательностей специфических клинических препаратов для различных фармакологических и биологических применений. Ожидаемый результат: Это совместный проект позволит получить знания о возможности использования синтетических бета-карболинов в качестве противораковых агентов. Эти знания в свою очередь, дополнительно могут быть использованы в управлении различными другими заболеваниями, там где механизмы связанные с ДНК / РНК играют существенную роль. Это исследование может привести к получении данных для разработки новых, нетоксичных противоопухолевых агентов.

Лаборатория В. Ненайденко многие годы успешно занимается химией фторсодержащих соединений. В рамках данного проекта планируется провести пересечение этих интересов, что должно придать особый синергизм проекту. Предварительно показана возможность осуществления всех реакций, на которых базируется проект. В сочетании с высокой научной и экспериментальной квалификацией исследовательских коллективов это служит гарантией успешного выполнения проекта.