|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ФНКЦ РР |
||
Макропористая фосфатная керамика с оптимизированной архитектурой как основа тканеинженерных конструкций, предназначенных для регенерации костной ткани НИР
-
- Руководитель НИР: Путляев В.И.
- Ответственные исполнители: Евдокимов П.В., Климашина Е.С., Филиппов Я.Ю.
- Участники НИР: Кузина М.А., Ларионов Д.С., Милькин П.А., Орлов Н.К., Сафронова Т.В., Тихонов А.А.
- Подразделение: Кафедра междисциплинарного материаловедения
- Срок исполнения: 20 мая 2014 г. - 31 декабря 2016 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): РНФ № 14-19-00752
- Номер ЦИТИС: 01201464958
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Создание новых функциональных материалов
- ПН России: Индустрия наносистем
- Направление технологического прорыва России: Энергоэффективность и энергосбережение
-
Рубрики ГРНТИ:
- 61.35.29 Керамика
- 31.17.15 Неорганическая химия
-
Ключевые слова:
фосфаты кальция, резорбция, макропоры, быстрое прототипирование, биокерамика, топологическая оптимизация
-
Описание:
Разработка и производство биоматериалов для замены костной ткани составляют один из высокотехнологичных секторов экономики, однако тип и качество существующих на сегодняшний день материалов имплантатов и технология их изготовления неудовлетворительны. Причем «узким местом» являются не медицинские технологии, связанные с установкой имплантата в организм, а инженерные и материаловедческие проблемы создания имплантата определенного химического и фазового состава, с определенной морфологической архитектурой. Важнейшими характеристиками разрабатываемых имплантатов, помимо естественного требования биосовместимости, являются 1) способность к резорбции, которая коррелирует с растворимостью материалов в слабокислых и нейтральных средах, 2) остеокондуктивность (или остеопроводимость) – способность материала обеспечивать проходимость биологических потоков, прорастание в имплантат кровеносных сосудов (васкуляризация), адгезию и связывание остеогенных клеток; эти характеристики коррелирует с физической проницаемостью пористого тела. Проектирование оптимальной архитектуры (в виде твердого тела с регулярными, связанными между собой макропорами) и ее точное воспроизведение в керамике заданного состава – представляют собой серьезный научно-технологический вызов. Ответ на него может быть дан только в рамках современных методов быстрого прототипирования. Комплексная задача данного проекта может быть сформулирована как проектирование моделей имплантатов с оптимальной архитектурой и их воспроизведение в виде резорбируемой макропористой керамики на основе фосфатов кальция типа Са3-хМ2х(РО4)2 (М=Na, K) с составом в диапазоне Са/Р =1 – 1.5 методами быстрого прототипирования. Использование двойных фосфатов типа Са2-хМ2х(РО4)2 (М=Na, K) в широком диапазоне составов для получения остеокондуктивной резорбируемой биокерамики посредством различных способов 3D-печати предлагается впервые. Для решения поставленной задачи необходимо: 1) выбрать составы и условия синтеза порошков указанных фосфатов; условия подготовки порошковых систем, в состав которых предполагается добавление дисперсионной среды и введение добавок органической и неорганической природы, модифицирующих реологию высококонцентрированных суспензий (ВКС); 2) сформулировать состав ВКС, используемых для различных вариантов прототипирования; 3) оптимизировать архитектуру (топологию) модели керамического остеокондуктивного каркаса с точки зрения механических характеристик и проницаемости; 4) апробировать два основных варианта прототипирования, рассматриваемых в данном проекте (инвертированной и прямой 3D-печати) и сделать выбор между ними; отработать технологию выбранного варианта печати; 5) определить условия термообработки моделей после печати для получения прочного керамического имплантата; 6) провести прочностные испытания изготовленных имплантатов и их физической проницаемости; провести выборочные медико-биологические испытания.
-
Основные результаты:
В рамках первого года выполнения проекта были получены результаты по следующим направлениям работы: (1) выбора новых резорбируемых керамических составов, (2) технологии получения остеокондуктивных матриксов, (3) оптимизации макропористой архитектуры. (1) . Исследованы процессы фазообразования и синтезированы порошки смешанных фосфатов Са(3-х)М2х(РО4)2 (М=Na, K). Проведено уточнение полученных нами ранее данных по фазовым равновесиям в системе Ca3(PO4)2 – СаNaPO4 и впервые построена фазовая диаграмма Ca3(PO4)2 – СаКPO4. На основании изучения фазовых равновесий в системах Ca3(PO4)2 - CaMPO4 (M= Na,K), механических характеристик, растворимости в модельных средах, а также предварительных биологических испытаний in vitro были выбраны составы твердых растворов Са(3-x)М2x(PO4)2 с х=0.5-0.7, позволяющие сохранить при быстром охлаждении максимальное количество растворимой высокотемпературной фазы альфа-ренанита. (2) Методами 3D-печати впервые получены образцы макропористой керамики на основе α-, и β-ТКФ и двойных фосфатов кальция и щелочных металлов с архитектурой Кельвина, обеспечивающей остеокондуктивность. Было использовано два основных варианта трехмерной печати: 1) шликерное литье в пластиковую форму, изготовленную термоэкструзионной печатью, и 2) стереолитография. Показано, что стереолитография кальцийфосфатных суспензий позволяет получить керамические имплантаты с заданным размером макропор (от 50 мкм), общей пористостью 70-80% и прочностью до 10 МПа (для двойных фосфатов калия-кальция). В рамках данного этапа проекта изготовлены керамические имплантаты-прототипы со структурой Кельвины в виде цилиндров диаметром до 3 мм и высотой до 6 мм для медико-биологических испытаний на модели малого лабораторного животного. (3) Результаты топологической оптимизации архитектуры Кельвина указывают на необходимость улучшения сочленения балок каркаса около четырехугольной грани усеченного октаэдра. Будут получены новые научные и технологические результаты в рамках трех основных составляющих данной работы: (1) выбора новых резорбируемых керамических составов, (2)технологии получения остеокондуктивных матриксов, (3) оптимизации макропористой архитектуры. (1) Уточнение данных по фазовым равновесиям в системе Ca3(PO4)2 –СаМPO4 позволит определить механизм полиморфного превращения бета – альфа-ренанит, протекание которого может вызывать микрорастрескивание керамики при охлаждении. Будут выбраны составы твердых растворов Са(3-x)М2x(PO4)2, позволяющие сохранить при быстром охлаждении высокотемпературную фазу альфа-ренанита. Исследование кинетики превращения α→β и влияние механических напряжений на это превращения в плотных образцах позволит впервые ответить на вопрос о возможности реализации механизма трансформационного упрочнения в фосфатных керамических композитах. Взаимосвязь условий спекания (температуры и длительности) с плотностью керамик, размером зерна, прочностными характеристиками, послужит основой для выработки температурно-временного режима спекания макропористых керамических матриксов. На основании опытов in vitro растворимости плотных керамик в трис- буфере, МТТ-тестов и культивирования фибробластов на поверхности плотных керамических образцов будут выбраны составы, предназначенные для дальнейшего исследования. (2) Впервые будут получены данные по реологии кальцийфосфатных ВКС в водных и неводных средах и выработаны инструменты управления реологическими характеристиками. Практический выход таких исследований – увеличение объемной доли твердой фазы в ВКС для уменьшения объемных изменений изготовленных из этих суспензий моделей при их дальнейшей термообработке. Будут определены основные параметры технологии трехмерной печати остеокондуктивной керамиrи: будет произведен выбор пластика для термоэкструзионной печати и параметров работы принтера; объемной доли твердой фазы в шликере и типа ПАВ, обеспечивающего максимальную агрегативную устойчивость ВКС; давление при литье в форму; температурно-временной режим сушки отливки; температурно-временной режим термообработки и необходимость использования засыпки. Параллельно будет отработана технология стереолитографии суспензий двойных фосфатов в светоотверждаемых полимерах: будет выбран полимер и сенсибилизатор; определены следующие взаимосвязанные параметры – доза светового облучения, размер частиц керамики в суспензии, доля твердой фазы, эффективность рассеяния. На основании качества получаемых керамических матриксов будет сделан окончательный выбор в пользу одного из видов прототипирования (инвертированной или прямой печати). (3) Впервые будет проведена топологическая оптимизация прочности и проницаемости архитектуры матрикса с пористостью в диапазоне 50-90% для различных условий нагружения и направлений протекания. Полученные результаты будут использованы для корректировки модели формы при получении керамических матриксов из Са3-хМ2х(РО4)2 на этапе печати модели. Полученные результаты будут положены в основу первой отечественной технологии получения фасонной керамики методами быстрого прототипирования и впервые позволят проследить взаимосвязь архитектура матрикса – целевое свойство (прочность, резорбция, проницаемость) – поведение in vitro – поведение in vivo, которая является первым шагом для разработки численной модели поведения подобного материала в организме. Попытки разработать такие модели – лежат в русле ведущего тренда современных исследований в области биоматериалов. Результаты будут представлены на отечественных и международных конференций; а также в виде серии статей в отечественных и международных журналах. Результаты выполнения проекта помимо социального аспекта (здоровье) вносят вклад в обеспечение важного компонента национальной безопасности - импортозамещения. Емкость соответствующего мирового рынка составила 1.9 млрд.$ в 2010 г с выходом на уровень 3.3 млрд.$ в 2017 г (рост около 8% в год). В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 20 миллионов костных травм; потребность отечественного здравоохранения в костных имплантатах составляет 160-220 тыс. единиц в год, т. е. около 1 единицы на 1000 человек населения. Найденные в рамках проекта научные и технологические решения будут значимы не только для получения керамических имплантатов медицинского назначения, но и для разработки технологии изготовления сложной фасонной керамики широкого ассортимента по составу и функциям.
- Добавил в систему: Путляев Валерий Иванович
Источник финансирования НИР
| грант РНФ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 20 мая 2014 г.-31 декабря 2014 г. | Макропористая фосфатная керамика с оптимизированной архитектурой как основа тканеинженерных конструкций, предназначенных для регенерации костной ткани - этап 2014 г. |
| Результаты этапа: В рамках первого года выполнения проекта были получены результаты по следующим направлениям работы: (1) выбора новых резорбируемых керамических составов, (2) технологии получения остеокондуктивных матриксов, (3) оптимизации макропористой архитектуры. (1) . Исследованы процессы фазообразования и синтезированы порошки смешанных фосфатов Са(3-х)М2х(РО4)2 (М=Na, K). Проведено уточнение полученных нами ранее данных по фазовым равновесиям в системе Ca3(PO4)2 – СаNaPO4 и впервые построена фазовая диаграмма Ca3(PO4)2 – СаКPO4. На основании изучения фазовых равновесий в системах Ca3(PO4)2 - CaMPO4 (M= Na,K), механических характеристик, растворимости в модельных средах, а также предварительных биологических испытаний in vitro были выбраны составы твердых растворов Са(3-x)М2x(PO4)2 с х=0.5-0.7, позволяющие сохранить при быстром охлаждении максимальное количество растворимой высокотемпературной фазы альфа-ренанита. (2) Методами 3D-печати впервые получены образцы макропористой керамики на основе α-, и β-ТКФ и двойных фосфатов кальция и щелочных металлов с архитектурой Кельвина, обеспечивающей остеокондуктивность. Было использовано два основных варианта трехмерной печати: 1) шликерное литье в пластиковую форму, изготовленную термоэкструзионной печатью, и 2) стереолитография. Показано, что стереолитография кальцийфосфатных суспензий позволяет получить керамические имплантаты с заданным размером макропор (от 50 мкм), общей пористостью 70-80% и прочностью до 10 МПа (для двойных фосфатов калия-кальция). В рамках данного этапа проекта изготовлены керамические имплантаты-прототипы со структурой Кельвины в виде цилиндров диаметром до 3 мм и высотой до 6 мм для медико-биологических испытаний на модели малого лабораторного животного. (3) Результаты топологической оптимизации архитектуры Кельвина указывают на необходимость улучшения сочленения балок каркаса около четырехугольной грани усеченного октаэдра. | ||
| 2 | 12 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Макропористая фосфатная керамика с оптимизированной архитектурой как основа тканеинженерных конструкций, предназначенных для регенерации костной ткани - этап 2015 г. |
| Результаты этапа: В рамках второго года выполнения проекта получены результаты по следующим направлениям работы: (1) Исследования составов для изготовления макропористой остеокондуктивной керамики, (2) исследование суспензий смешанных фосфатов для шликерного литья и стереолитографической печати, (3) исследование процессов изготовления макропористых керамик методами стереолитографии фосфатных суспензий и шликерного литья на основе архитектуры Кельвина и альтернативной биоморфной архитектуры типа «гироид», (4) исследование спекания керамики. (1) Методами рентгенографии и просвечивающей электронной микроскопии будут получены структурные данные о низкотемпературной модификации β-СаКРО4. В рамках данного этапа проекта была введена новая линия исследования, связанная с изучением системы CaNaPO4 - CaKPO4. Впервые была построена фазовая диаграмма CaNaPO4 - CaKPO4. Промежуточное соединение на диаграме представляет собой глазеритоподобную фазу переменного состава CaKxNa1-xPO4 с достаточно широкой областью гомогенности. Характер изменения симметрии в процессе фазового перехода в промежуточной фазе отвечает превращению тригональный → моноклинный и приводит к сегнетоэластическому поведению низкотемпературной фазы. Показано, что основным механизмом торможения трещины является резкое увеличение радиуса кривизны ее острия при достижении поры («затупление» трещины). Меньшие размеры трещин в керамиках с промежуточной фазой CaK1-xNaxPO4 и заметные прочностные свойства позволили предположить сегнетоэластическое упрочнении такой керамики. Рентгенометрические данные кристаллических фаз в исследуемых системах впервые позволили сделать термодинамическую оценку растворимости исследуемых соединений и ранжировать их в соответствии с кинетикой растворения реальных керамических образцов. (2) Исследование реологии суспензий указывает на их псевдопластическое поведение и позволяет выбрать оптимальные параметры (степень загрузки, температура, рН) для качественного воспроизведения макропористой архитектуры в конечной керамике. (3) Показано, что сохранение формы и сплошности отливки возможно как за счет использования разработанных в рамках этапа реакционно-твердеющих шликеров, так и за счет рационального выбора программы термообработки. Произведено конечно-элементное моделирование нагружения и протекания жидкости через макропористые тела с исследуемой архитектурой. Шликерным литьем в полимерные формы, изготовленные методом стереолитографии, а также стереолитографией керамических суспензий в фотомономере получены керамические имплантаты с архитектурой Кельвина и «гироид». Отмечено, что при сопоставимых временных затратах метод стереолитографии керамических суспензий позволяет получать макропористую керамику лучшего качества. (4) Исследования процессов уплотнения при спекании модельной плотной керамики позволили заключить, что основная усадка происходит до температур 1200-1300°С и времен до 5 ч. Показано, что на рост зерна вследствие рекристаллизации накладывается изменения размеров зерен, связанные с фазовыми превращениями при охлаждении/нагревании керамики. Быстрая в сравнении с уплотнением рекристаллизация приводит к отделению границ зерен от пор. Это препятствует дальнейшему уплотнению керамики при больших временах и более высоких температурах. Микроструктура керамических каркасов, полученных спеканием моделей, отпечатанных методом стереолитографии, практически не отличается от плотных керамик аналогичного состава, сформованных одноосным прессованием, что позволяет достичь приемлемых прочностных характеристик макропористых имплантатов. | ||
| 3 | 11 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Макропористая фосфатная керамика с оптимизированной архитектурой как основа тканеинженерных конструкций, предназначенных для регенерации костной ткани - этап 2016 г. |
| Результаты этапа: В рамках третьего года выполнения проекта получены результаты по следующим направлениям работы: (1) исследование составов системы CaNaPO4 - CaKPO4 и керамик на ее основе, (2 моделирование нагружения и протекания жидкости через пористые тела с регулярной пористой архитектурой, (3) спекание и микроструктура керамики, (4) медико-биологические исследования остеокондуктивных имплантатов. (1) По данным высокотемпературной рентгенографии низкотемпературная фаза β-CaKxNa1-xPO4 (фаза С) является упорядоченным твердым раствором α-СаМРО4. Переход от А (родственного нагельшмидтиту {Са4}[СаNa2□(PO4)4 со сверхструктурой 2х3,) к фазе С связан с замещением Са на К и заполнением структурных вакансий {Са4}[КNa2К(PO4)4. Высказана гипотеза о том, что в тройной системе Са3(РО4)2 - CaKPO4 - CaNaPO4 следует ожидать помимо изоморфного поля твердых растворах на основе α-СаМРО4, поле упорядоченных растворов нагельшмидтита. Результаты исследования природы переходов α↔β методами измерения диэлектрической проницаемости и проводимости в широком частотном диапазоне указывают на то, что в ряду CaNaPO4 , CaNa0.4K0.6PO4 и CaKPO4 реализуются переходы 1-го рода сегнето-электрического/упругого характера с наложением явлений, характерных для перехода в суперионное состояние (высокая подвижность катионов), причем с увеличением содержания натрия возрастает вклад сегнетоэлектрической составляющей и ионной подвижности, что и обеспечивает в CaNaPO4 быстрый переход α↔β с очень большим объемным эффектом. Зависимость прочности керамики в ряду составов CaNaPO4 - CaKPO4 не обнаруживает заметного увеличения в районе области гомогенности фазы с (CaKxNa1-xPO4), однако прочность увеличивается при движении в сторону СаКРО4, что в первом приближение объясняется меньшим растрескиванием соответствующей керамики в силу малого объемного эффекта перехода α↔β. Более медленная, чем у ТКФ и фазы А кинетика растворения керамики на основе фазы С связана, по-видимому, с микроструктурными особенностями калий-натриевых образцов, демонстрирующих большую плотность. В целом, в результате выполнения проекта создано два типа новых резорбируемых (согласно теоретическим оценкам растворимости и кинетическим экспериментам) составов на основе нагельшмидтитных твердых растворов: типа фазы А (В) – Са3-хNa2x(PO4) x~0.5 (Са3-хK2x(PO4 x~0.5) с быстрой кинетикой резорбции и типа промежуточной фазы С – СaNaxK1-xPO4 x~0.5-0.6 с близкой к постоянной скорости растворения (резорбции). (2) Показано, что наиболее проницаемые варианты) реализуются в случае структур Кельвина и гироида. Для исследований in vivo решено было использовать структуру Кельвина с пористостью 70%, размерами пор 750 мкм и направлением потока (врастания кости) вдоль [111]. Достигаемое для таких имплантатов расчетное значение проницаемости в 987 дарси (для протекания воды) соответствует проницаемости трабекулярной (губчатой) костной ткани (порядка 1000 дарси). Показано, что наиболее жесткой является модель с алмазной архитектурой, а наиболее мягкой – Кельвина или гироида (в зависимости от направления). Для выбранного варианта имплантата с архитектурой Кельвина жесткость составляет примерно 1/10 от модуля упругости материала, что означает уменьшение модуля упругости керамического макропористого имплантата до величин 10 ГПа и менее, что сопоставимо с жесткостью кортикальной кости. (3) Для подавления рекристаллизационных явлений при спекании керамики на основе двойных и тройных фосфатов апробированы режимы 2-х ступенчатого спекания. Предложено два таких режима: (1) с Т1 =1150°С, τ1 =15 мин, хараткеризующийся относительно равномерной усадкой, а также режим (2) с Т1 =1200°С, τ1 =15 мин с сильной начальной усадкой. Сопоставление микроструктуры моделей, полученных методами трехмерной печати, и керамики, сформованной одноосным односторонним прессованием показывает, что различие связано только с большим количеством внутризеренных микропор размерами 1 мкм и менее. Данные компьютерной томографии высокого разрешения указывают, что микропоры имеют размеры менее 15 мкм, а их доля составляет 8-12%. (4) Исследование цитосовместимости и матриксных свойств остеокондуктивных каркасов было проведено на клеточной модели фибробластов человека. Для медико-биологических исследований in vivo были выбраны составы β-ТКФ, α-ТКФ, Ca2.5Na(PO4)2 (максимальное содержание упорядоченного нагельшмидтитного твердого раствора), Ca2.4Na1.2(PO4)2, Ca2.4K1.2(PO4)2 (как возможный компромисс между высокой растворимостью и отсутствием цитотоксичности). На основе указанных составов были изготовлены имплантаты со структурой Кельвина в виде цилиндров с диаметром 2.8-3 мм и длиной 3-5.5 мм для имплантации в кортикальной кость с направлением [111] вдоль оси кости. Исследуемые материалы поддерживают адгезию и распластывание фибробластных клеток, не токсичны для клеток, активно поддерживают колонизацию поверхности в динамике культивирования. Импрегнация макропористой керамики клетками с целью создания конструкций тканевой инженерии (КТИ) было выделено в отдельную задачу. Были апробированы разные варианты наслоения клеток и выбран оптимальный, обеспечивающий заселение пористого пространства клетками и их пролиферацию. Демонстрация остеокондуктивных свойств при имплантации керамики с архитектурой Кельвины была проведена. на примере имплантации имплантата со структурой Кельвина при перфорация стенки трубчатой кости голени/бедра крысы с выходом в костномозговой канал. Остеоинтеграция имплантата прослежена на сроках до 12 недель. Изготовленные керамические имплантаты в процессе остеоинтеграции демонстрируют свои основные свойства: (а) резорбируемость, (б) остеокондуктивность. Формирование кости de novo начинается к 3 неделям. По результатам выполнения этапов проекта в системе «Истина» создана Интернет-страница: http://istina.msu.ru/projects/6505319/ | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".