Фторсодержащие алкены и ацетилены в направленном синтезе новых физиологически активных веществ и материаловНИР

Fluorinated alkenes and acetylenes for direct synthesis of new physiologically active compounds and materials

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 16 июня 2014 г.-31 декабря 2014 г. Фторсодержащие алкены и ацетилены в направленном синтезе новых физиологически активных веществ и материалов
Результаты этапа: Фтор, как элемент, занимает особое положение в современной химии. В настоящее время химия фторсодержащих соединений является ключевым направлением неорганической химии и в особенности органической химии. Введение фтора в целевую молекулу может заметно повлиять на связывание с необходимыми рецепторами, повысить стабильность метаболизма и проницаемость мембран. Мощный электроноакцепторный характер фтора используется для изменения рКа функциональных групп, в частности, основности аминов, и является важным инструментом управления физико-химическими свойствами. Фтор также оказывает влияние на конформационные свойства соединений, что имеет большое значение и может быть использовано в стратегическом плане при создании новых лекарств. Около 25% новых лекарств и агрохимикатов содержат в своем составе хотя бы один атом фтора или трифторметильную группу. Использование фторированных строительных блоков - универсальный инструмент в направленном синтезе фторсодержащих соединений, поэтому разработка методологии синтеза новых фторированных строительных блоков остаётся одной из ключевых фундаментальных задач для химии фторорганических соединений.
2 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Фторсодержащие алкены и ацетилены в направленном синтезе новых физиологически активных веществ и материалов
Результаты этапа: 1. Фторзамещенные хинолины обладают высокой физиологической активностью и в этом ряду известно большое количество эффективных лекарств. Хинолиновый скелет в течение долгого времени использовался в качестве основной структуры для поиска синтетических противомалярийных препаратов. В рамках исследований текущего года, на основе реакций орто-бензальдегида с трифторметиленаминами нами был синтезирован ряд трифторметилированных енонов, содержащих нитро-группу в одном из ароматических колец. Последующее восстановление нитрогруппы железом позволило в мягких условиях провести ряд гетероциклизаций, приводящих к 2-CF3-хинолинам, которые имеют арильный заместитель в положении 3. По результатам данной части работы планируется опубликовать в 2016 году статью в высокорейтинговом журнале. 2. Проведено изучение реакций дибромзамещенных алкенов, содержащих трифторацетильную группу, с бинуклеофилами. Показано, что эти соединения обладают особой реакционной способностью и вместо гетероциклизаций с ними наблюдаются деструктивные превращения. Это связано со стерической нагруженностью двойной связи и конкурентным протеканием галофильных реакций. 3. Были исследованы реакции кросс-сочетания по Сузуки бромтрифторметилстиролов с арилборными кислотами. Реакция протекает стереоселективно, приводя к смесям Z,E-изомеров, в которых преобладает E-изомер. В результате разработан универсальный подход, позволяющий получать широкий круг трифторстильбенов, содержащих как донорные, так и акцепторные группы в ароматическом ядре. Разработаны стереоселективные методы синтеза дибромтрифторметилстиролов на основе бромирования трифторметилацетиленов и последовательного бромирования-дегидробромирования бромтрифторметилстиролов в дихлорметане. В обоих случаях дибромтрифторметилстиролы были синтезированы с почти количественными выходами. Были исследованы реакции кросс-сочетания дибромтрифторметилстиролов с фенилборной кислотой. Оказалось, что реакции цис- и транс-изомеров протекают различным образом. В случае цис-изомера происходит сочетание по обоим положениям с образованием триарилтрифторметилэтиленов. В случае транс-изомера происходит замещение брома в положении соседнем арильной группе, а бром, находящийся рядом с трифторметильной группой восстанавливается, приводя к диарилтрифторметилэтиленам. Таким образом, разработан новый метод синтеза трифторметилстильбенов, удобных предшественников противоракового препарата Паномифена, а также его аналогов. В 2016 году по данному материалу мы планируем публикацию в высокорейтинговом журнале. 4. Исследованы реакции альфа,бета-дибромтрифторметилстиролов с различными бинуклеофилами. Показано, что целевые фторированные гетероциклические соединения получаются с низкими выходами, сопровождаясь осмолением и образованием ряда побочных соединений. Одним из возможных объяснений данных результатов может быть существенный вклад процессов, связанных с так называемой галофильной атакой нуклеофила на атом галогена, очень характерной для полигалогенированных систем. Результатом галофильной атаки является образование соответствующего аниона, который, по-видимому, и запускает дальнейшие процессы осмоления и полимеризации. 5. Ионные жидкости из-за их низкой токсичности и возможности легкого отделения и повторного использования являются очень привлекательной заменой обычных растворителей. Мы изучили ионные жидкости как реакционную среду многоразового использования для реакции каталитического олефинирования с целью получения нового зеленого подхода к галогенированным алкенам. Было изучено несколько ионных жидкостей различной природы с целью понять влияние природы ионных жидкостей на протекание реакции. Было установлено, что реакция в различных ионных жидкостях приводит к целевым алкенам с хорошими и высокими выходами. В некоторых случаях были успешно проведены 5-6 циклов реакции без существенного снижения выхода. Таким образом, мы показали, что ионные жидкости представляют собой удачную среду для проведения реакции каталитического олефинирования. Мы полагаем, что это открывает перспективы использования ионных жидкостей и в других реакциях, катализируемых переходными металлами. Другой очень перспективной заменой для обычных органических растворителей является использование сверхкритических флюидов. Предварительные исследования реакции каталитического олефинирования в сверх критическом диоксиде углерода показали, что сверхкритические флюиды являются перспективной средой для проведения реакции каталитического олефинирования, открывая удобный подход к различным галогеноалкенам. 6. В 2015 опубликован обзор по химии двухуглеродных фреонов, которые представляют собой очень доступные и полезные строительные блоки для синтеза соединений содержащих фторированный фрагмент. Этот обзор написан на 78 страницах, объединяет 996 литературных источников и вышел в высокорейтинговом журнале Chemical Reviews в специальном номере 2015 года посвященном химии фтора (Special Issue: 2015 Fluorine Chemistry). 7. В завершающей стадии находится подготовка материала по получению региоизомерных 1,3- и 1,5-дизамещенных трифторметилпиразолов на основе ацетиленовых кетонов. В 2016 году мы планируем опубликовать статью в высокорейтинговом журнале. 8. В течение 2015 года завершено оформление материала по реакциям броменонов с этилендиаминами, и опубликована статья в высокорейтинговом журнале Chemistry European Journal. 10. Расширение круга субстратов, вовлекаемых в реакцию каталитического олефинирования, важная синтетическая задача. В 2015 году при выполнении данного проекта на основе реакции каталитического олефинирования формил- , ацетил- и диацетилферроцена разработаны новые удобные методы получения галогензамещенных алкенов ферроценового ряда, содержащие в том числе фтор. Полученные соединения представляют большой интерес в качестве новых жидко-кристаллических материалов, мономеров для полимеризации, перспективных веществ для медицинской химии, лекарств для лечения заболеваний, вызванных дефицитом железа в организме. По результатам данной части исследования опубликована статья в высокорейтинговом журнале Beilstein Journal of Organic Chemistry. 11. Расширяя круг объектов для синтеза фторированных соединений, нами были исследованы имины гексафторацетона. Так, CF3-кетимины, синтезированные из трифторацетона, гексафторацетона и трифторацетофенона, вводились в реакцию аза-Анри с нитроалканами. Было показано, что нитрометан и нитропропан реагируют с данными кетиминами в мягких условиях в присутствии оснований (ДБУ, ДБН, основание Хьюнига. триэтиламин), давая целевые бета-нитроамины с высокими выходами, достигающими 98%. Таким образом, был разработан новый эффективный метод синтеза альфа-CF3-бета-нитроаминов. Также было показано, что данные соединения с легкостью могут быть легко превращены во фторированные 1,2-диамины, альфа-аминооксимы, в зависимости от структуры субстрата и природы используемого восстановителя. Так, использование системы Zn-HCl в метаноле или NaBH4 в присутствии 20 моль% NiCl2*6H2O приводит к восстановление нитро-группы до амино-группы. Частичного восстановления до оксима можно добиться при восстановлении водородом на палладиевом катализаторе (Pd/С). В случае иминов, содержащих алкоксикарбонильную группу, полученные после восстановления амины были успешно подвергнуты внутримолекулярной циклизации с образованием фторированных имидазолидинов. По результатам данной части исследования опубликована статья в высокорейтинговом журнале European Journal of Organic Chemistry. 12. Исследованы реакции α,β-непредельных трифторметилкетонов с аренами суперкислотах. Оказалось, что в трифторметансульфоновой кислоте α,β-непредельные трифторметилкетоны легко протонируются с образованием O-протонированных частиц ArCH=CHC(OH+)CF3, либо O,C-дипротонированных частиц ArHC+CH2C(OH+)CF3, существование которых было подтверждено совокупностью спектров 1H, 13C, 19F ЯМР, а также DFT расчетами. Обе образовавшиеся частицы легко алкилируют молекулу арена, запуская каскад превращений, который сопровождается регио-, хемо- и стереоселективным образованием трёх новых С-С связей и в конечном итоге приводит к транс-1,3-диарил-1-трифторметил инданам с высокими выходами. Полученные соединения были исследованы в качестве потенциальных лигандов рецепторов CB1 и CB2 типов. Показано, что наиболее активное соединение имеет сродство к обоим типам рецепторов, при этом селективность по отношению к рецептору CB2 шестикратно превышает селективность по отношению к рецептору CB1. Кроме того соединения не имеют сколь либо значимой цитотоксичности по отношению к клеткам SHSY5Y. По результатам данной части исследования опубликована статья в высокорейтинговом журнале Organic and Biomolecular Chemistry. 13. Разработан еще один тип интересных фторсодержащих электрофилов. Реакция с кислотами (FeCl3 или FSO3H) 4-арил-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-олов, полученных восстановлением непредельных кетонов, позволяет генерировать соответствующие аллильные карбокатионы. Эти электрофилы вступают в реакцию с аренами открывая возможность получения трифторметилированых инданов. По результатам данной части исследования опубликована статья в высокорейтинговом журнале Journal of Organic Chemistry. Таким образом, в течение 2015 года успешно выполнены все пункты, предусмотренные планом 2015 года, и сделан задел для успешного выполнения плана 2016 года.
3 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Фторсодержащие алкены и ацетилены в направленном синтезе новых физиологически активных веществ и материалов
Результаты этапа: 1. Разработан эффективный метод получения разнообразных галогенированных алкенов в ионных жидкостях. Показано, что ионные жидкости являются превосходной средой для медь катализируемых реакций, причем, эта среда может быть использована многократно. Преимуществами предложенного метода по сравнению с другими известными методами являются мягкие условия, высокая атом экономичность, низкое количество отходов и возможность многократного использования ионной жидкости. По результатам исследования опубликована статья в журнале Tetrahedron. 2. Исследован синтез бис-алкенов на основе тетрафтортерефталевого альдегида, представляющих большой интерес в качестве новых жидко-кристаллических материалов, перспективных веществ для медицинской химии, мономеров для получения полимеров с использованием, например реакции Сузуки. Найдено, что молекулы в кристаллической решетке 1,4-бис(дихлорвинил)тетрафторбензола связаны множественными контактами галоген-галоген, образующими двумерные сетчатые структуры, упорядоченные вдоль кристаллографических осей a и b. По результатам исследования опубликована статья в журнале Ивестия АН, серия химическая, а также глава в монографии «Non-Covalent Interactions in the Synthesis and Design of New Compounds», Wiley, 2016. 3. Исследована суперкислотная активация CF3-замещенных аллиловых спиртов, имеющих один или два атома брома при двойной связи. Установлено, что эти бромированные спирты ведут себя как высокоактивные многоцентровые электрофилы. Полученные катионные интермедиаты были исследованы с помощью ЯМР и DFT расчетов. Протонирование дибромпроизводных с TfOH привело к внутримолекулярной циклизации с образованием CF3-замещенных 1Н-инденов и/или индан-1-онов с выходами до 90%. Реакция дибромзамещенных CF3-аллиловых спиртов с аренами в присутствии TfOH приводит либо к CF3-алкенам (формальное замещение гидроксила арильной группой) или CF3-инденам, в зависимости от нуклеофильности и стерических требований аренов. Реакция монобромированных CF3-замещенных аллиловых спиртов с аренами в TfOH давала два региоизомерного CF3-алкены, в результате арилирования обоих концевых атома углерода в аллильной системе, с выходом до 95%. Полученные бромированные CF3-алкены могут быть эффективно преобразованы в трифторметилированные аллены путем обработки KOH в этаноле. По результатам данного исследования в 2016 году принята к публикации статья в журнале Org. Chem. Front. 4. Продемонстрировано, что протонирование 2-галогенозамещенных 2-CF3-стиролов в суперкислотах приводит селективно к образованию соответствующих бензильных карбокатионов. Структура этих новых электрофилов была изучена с помощью ЯМР и теоретических расчетов DFT. Последующая реакция этих бензильных катионов с аренами протекает как алкилирование Фриделя-Крафтса, с получением 1,1-диарил-2-галоген-3,3,3-трифторпропанов [Ar(Ar')СН-СН(Х)CF3] с высокими выходами (до 96%) в виде смеси двух диастереомеров. Полученные продукты были легко превращены в соответствующие алкены дегидрогалогенированием с основанием (KOH или трет-BuOK) с выходом до 96%. Механизм элиминирования (Е2 и ECB) зависит от природы уходящей группы и условия реакции. По результатам исследования в отчетном году опубликованы 2 статьи в журналах Tetrahedron Letters и J. Org. Chem. 5. Установлено, что региоселективность реакции трифторметилированных инонов с арил (алкил) гидразинами существенно зависит от природы растворителя. Использование очень полярных протонных растворителей, таких как гексафторизопропанол способствует образованию 3-CF3-замещенных пиразолов. Напротив, реакция в полярных апротонных растворителях (ДМСО) селективно приводит к 5-замещенным изомерам. В качестве альтернативы, региоселективный синтез 3-CF3-замещенных пиразолов может быть осуществлен через стадию образования гидразонов в кислых условиях. Полученные гидразоны могут быть селективно зациклизацованы в 3-CF3-замещенные пиразолы с помощью обработки основанием. Для демонстрации высокого практического потенциала, данный подход был использован нами для синтеза известных лекарств Celebrex и SC-560, а также их изомеров в мультиграммовом масштабе. С помощью ЯМР и расчетных методов предложена схема, включающая в себя основные закономерности реакций, которая обьясняет наблюдаемую селективность. 6. Обнаружено, что в случае реакции 2-броменонов с N-незамещенными 1,2-диаминами происходит селективное образование 1,4-диаза-бицикло[4.1.0]гепт-4-енов. В результате, нам удалось обнаружить 4 направления протекания реакции 2-броменонов с 1,2-диаминами, направления которой зависят от структуры как енона, так и диамина. Механизм многостадийной реакции CF3-броменонов с N,N’-диалкилэтилендиаминами детально исследован с использованием квантово-химических методов функционала плотности (неэмпирический функционал РВЕ, расширенный расщепленный TZp- базис) и метода многочастичной теории возмущений МР-2 (базис 6-311+G(d,p)) в газофазном приближении, а также с включением молекул воды и 2,2,2-трифторэтанола (ТФЭ) в качестве растворителей. Показано, что специфическая сольватация переходных состояний за счет образования водородных связей с молекулами ТФЭ или воды является главным фактором, определяющим направление протекания реакции. ТФЭ образует прочную водородную связь с карбонильным кислородом трифторацетильной группы, увеличивая ее электрофильность. В реакциях SN2-замещения он сольватирует также уходящий бромид-анион, облегчая протекание этих реакций. Существенным, но менее важным фактором является его способность выступать в качестве нуклеофильного партнера за счет образования водородных связей с использованием неподеленных электронных пар атома кислорода гидроксила, что облегчает отрыв протона от атома азота диамина, атакующего углерод при SN2-замещении. В результате было получено отличное совпадение наблюдаемых экспериментально закономерностей и данных расчетов. По данному разделу исследований в отчетном году опубликованы статьи в журналах Eur. J. Org. Chem. и ЖОрХ. 7. Разработан высокоэффективный метод селективного синтеза трифторметилированных 4-окса-1-азабицикло[4.1.0]гептанов, а также получить новую гетероциклическую систему 2,8-диокса-5-азабицикло[5.1.0]октана. Сборка обеих гетероциклических систем инициируется реакцией аза-Михаэля с последующей внутримолекулярной циклизацией. Были найдены условия для полного контроля селективности реакции. По результатам данной работы опубликована статья в J. Org. Chem. 8. Обнаружена новая фрагментация ацетиленовых CF3 кетонов в присутствии аминоспиртов, которая приводит к разрыву тройной связи. Детальное изучение механизма реакции и изучение его протекания с помощью ЯМР, показало, что для фрагментации большую роль играют дополнительный нуклеофильный центр в аминоспирте и возможность образования водородных связей. По результатам исследования опубликована статья в журнале J. Fluor. Chem. 9. Установлено, что присоединение производных имидазола к трифторметилированным ацетиленам протекает 100% стереоселективно с образованием только Z-изомерных аддуктов. Наблюдается образование бета- и α-аддуктов и эти экспериментальные наблюдения, а также данные ЯМР показывают неожиданно не очень значительную поляризацию тройной связи в этих ацетиленах. Разработан синтез производных винилимидазола (бензимидазола), имеющих трифторметильную группу по двойной связи. Эти соединения представляют собой многоцелевые строительные блоки для последующей модификации, а также для медицинской химии. По результатам исследования опубликована статья в журнале J. Fluor. Chem.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".