ИСТИНА

Проект предусматривает разработку новой стратегии создания физиологически активных комплексов непереходных металлов с фармакофорными лигандами и предполагает направленный синтез, систематическое исследование их реакционной способности и физико-химических свойств, а также первичное биотестирование. Целью проекта является молекулярная сборка новых комплексов непереходных металлов общей формулы L(pharm)nМRm, состоящих из нескольких функциональных центров: (1) фармакофорной органической группы L(pharm), связанной с координирующим центром напрямую или с помощью линкера, (3) иона непереходного металла М (M = Sn, Sb, Bi, Hg), (3) лиганда R, имеющего неорганическую природу, или ?-связанного органического фрагмента. В качестве лигандов L(pharm) будут использованы пиридины, пиримидины, тиопиридины и тиопиримидины, фосфонаты, аналоги или миметики природных соединений или фармацевтических препаратов. Будет проведено комплексное изучение радикальных и окислительно-восстановительных реакций с участием данных соединений в растворах с помощью ЭПР, электронной спектроскопии поглощения, электрохимии (ЦВА), а также рентгеноструктурного анализа и установления путей фрагментации образующихся интермедиатов. Результатом исследований будет являться установление общих закономерностей влияния природы металла, фармакофорной группы, наличия или отсутствия связи металл-углерод на физико-химические свойства и реакционную способность, а также биохимические свойства и физиологическую активность комплексов непереходных металлов для установления способности ингибировать нарушение окислительного и пролиферативного статуса организма как меры протекторного действия веществ на клетку (апоптомодуляторы, цитостатики, ингибиторы воспалительных процессов)

Осуществлен синтез серии новых тиолатов Sn(IV) и Sn(II) с фрагментом 2,6-ди-трет-бутилфенола. Соединения охарактеризованы методами спектроскопии ЯМР, ИК, масс-спектрометрии, элементного анализа, спектроскопии Мессбауэра и РСА. Исследованы редокс-превращения оловоорганических соединений в растворах совокупностью физико-химических методов: циклическая вольтамперометрия (ЦВА), электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). Исследована антирадикальная активность полученных соединений в ДФПГ-тесте. Установлена их высокая антирадикальная активность. Наиболее активным восстановителем ДФПГ оказался комплекс, содержащий четыре фенольные группы. Значение эффективной концентрации EC50, восстанавливающей 50% ДФПГ составляет (8 ± 1) ?М. Установлена антиоксидантная активность новых тиолатов олова с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола в процессах неферментативного и ферментативного окисления ненасыщенных жирных кислот на примере цис-9-октадеценовой (олеиновой) и цис-9,цис-12-октадекадиеновой (линолевой) кислоты под действием фермента липоксигеназа (LOX 1-В). Показано, что комплексы оловоорганических соединений с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола проявляют высокую антипролиферативную активность против линий раковых клеток MCF-7 и HeLa, при этом наблюдается корреляция с их высокой антиоксидантной активностью в процессах пероксидного окисления ненасыщенных жирных кислот, также обнаружено их высокое сродство к белку тубулину, рассматриваемому в качестве одной из мишеней противоопухолевых препаратов - аналогов колхицина, проявляющих антимитотическую активность.