ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ФНКЦ РР |
||
АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК), ключевой регулятор энергетического баланса клеток, экспрессируется в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, ее активация под действием различных стимулов приводит к снижению тонуса сосудов. Однако физиологические механизмы, регулирующие долговременные изменения AMPK-сигнализации, остаются неясными. Данный проект направлен на изучение регуляции экспрессии и активности AMPK в нормально развивающихся кровеносных сосудах и в патологически измененных сосудах при сахарном диабете. Путем денервации сосудов, введения блокаторов эстрогеновых рецепторов или ингибитора ароматазы будет проверяться гипотеза о том, что в раннем постнатальном онтогенезе в сосудах происходит повышение уровня экспрессии и активности AMPK вследствие трофического влияния симпатических нервов и действия эстрогенов, которые циркулируют в крови или локально образуются в стенке сосудов. На втором этапе работы предполагается установить, что при сахарном диабете 1 или 2 типа нарушение этих регуляторных механизмов служит одной из причин снижения уровня AMPK и усугубляет проявление сосудистых патологий. Будет исследована возможность коррекции сосудистых нарушений при сахарном диабете путем гормональной терапии.
Будут получены приоритетные данные о механизмах регуляторного влияния АМРК на сократимость артерий в раннем постнатальном периоде. Результаты таких исследований актуальны не только для сосудистой физиологии, но и для фундаментальной и, возможно, клинической медицины, поскольку: (1) в современном обществе метаболические заболевания, включая сахарный диабет 2 типа, неуклонно молодеют; (2) активаторы АМРК широко применяется для коррекции органопатий при сахарном диабете, но особенности их влияния на детский организм практически не изучены.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2013 г.-31 декабря 2013 г. | АМФ-активируемая протеинкиназа: роль в регуляции тонуса сосудов в норме и при сахарном диабете |
Результаты этапа: | ||
2 | 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. | АМФ-активируемая протеинкиназа: роль в регуляции тонуса сосудов в норме и при сахарном диабете |
Результаты этапа: В 2013 г. мы впервые показали, что у 2 недельных крысят с неразвитой симпатической иннервацией вазомоторные эффекты активации АМРК имеют противоположную направленность по сравнению с реакциями у взрослых крыс, а именно в 2-недельном возрасте активация АМРК приводит не к уменьшению, а к увеличению сократимости артерий брыжейки. В текущем году были исследованы эффекты активаторы АМРК вещества AICAR при раздельном или совместном блокировании различных путей влияния эндотелия на гладкую мышцу артерий. Показано, что удаление эндотелия устраняет активирующее влияние AICAR в артериях 2-недельных крыс. В экспериментах с использованием ингибиторов eNOS, циклооксигеназы и блокаторов действия эндотелиального гиперполяризующего фактора мы показали, что блокада каждого из этих путей также предотвращает эффекты AICAR, причем наиболее выраженным влиянием обладает игибитор eNOS. | ||
3 | 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | АМФ-активируемая протеинкиназа: роль в регуляции тонуса сосудов в норме и при сахарном диабете |
Результаты этапа: В 2015 г. были изучены возможные механизмы разнонаправленного AMPK на сократимость артерий крыс разного возраста. С использованием метода mRNA-microarray в ткани артерий были определены профили экспрессии генов, продукты которых участвуют в регуляции и реализации AMPK-пути. Показано, что с возрастом значительно возрастает экспрессия субъединиц AMPK и основных ее активаторов – киназ LKB1 и CaMKK2. Кроме того, в артериях 2-нед крыс по сравнению со взрослыми значительно уменьшена экспрессия кальмодулина, что может определять характер влияния AMPK на eNOS: при дефиците кальмодулина AMPK фосфорилирует eNOS по ингибиторному сайту Thr495 вместо активационного сайта Ser1177. В экспериментах с хронической блокадой эстрогеновых рецепторов или ароматазы показано, что эндогенные эстрогены не являются активаторами eNOS в артериях 2-нед крыс, то есть их влияние на активность AMPK-пути в раннем возрасте представляется маловероятным. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".