ИСТИНА

Индукция у реципиента толерантности к аллогенному материалу в настоящее время видится одним из самых перспективных подходов в трансплантологии и регенеративной медицине. Регуляторные дендритные клетки (DCreg), охарактеризованные достаточно давно, являются ключевыми регуляторами иммунного гомеостаза, обеспечивающим толерантность иммунной системы как к собственным, так и чужеродным антигенам, что делает их весьма перспективными для трансплантологии (Schmidt et al., 2012; Tang and Bluestone, 2006). Основной проблемой, стоявшей на пути использования DCreg клеток для индукции толерантности к аллоантигенам являлось отсутствие технологии получения достаточных количеств стабильных DCreg-клеток. Эта проблема недавно нашла свое решение в виде DCreg клеток, получаемых из иПС клеток (иПС-DCreg). иПС-DCreg клетки могут устойчиво поддерживаться в культуре в виде незрелых клеток, даже при стимуляции интерфероном, а также способны подавлять иммунный ответ на аллоантигены за счет выработки регуляторных T-клеток (Treg), обеспечивая долговременную толерантность к аллотрансплантантам с генотипом иПС клеток, что было проиллюстрировано на модели трансплантации у мышей (Cai et al., 2017). Следует, однако, отметить, что процедура получения иПС клеток человека, их дифференцировка в иПС-DCreg, а затем тщательная проверка обоих типов клеток довольно продолжительны по времени и занимают в целом до 6 месяцев. Поэтому кажется целесообразным предварительная наработка, тщательный отбор одной или нескольких линий иПС клеток, удовлетворяющих всем критериям безопасности и эффективности, получение из них иПС-DCreg клеток, дальнейшая проверка и создание криоконсервированных стоков этих клеток готовых к анти-иммунизации. В перспективе, реципиент, нуждающийся в трансплантации, сначала бы проходил процедуру анти-вакцинации иПС-Dcreg клетками, а затем саму трансплантацию дифференцированными производными иПС клеток, от которых были ранее получены иПС-Dcreg клетки. За исключением редких случаев, когда донор иПС клеток может стать также и донором тканей или органов (например, одной почки), описанный сценарий замкнут на продукты на основе иПС клеток и не допускает использование органов и тканей от умерших доноров. Проект направлен на устранение указанного ограничения путем совершенствования подхода с использованием анти-вакцин на основе иПС-Dcreg клеток, а именно исследование возможности индукции иммунной толерантности к аллогенному донорскому материалу в виде органов и тканей от умерших доноров в условиях острого дефицита времени.

Целью настоящего проекта является исследование возможности индукции (на модели мышей) иммунной толерантности к аллогенному донорскому материалу, включающему органы и ткани, с использованием дендритно-клеточных анти-вакцин на основе иПС клеток. Для достижения указанной цели будут решаться следующие задачи: • Отработать способы дифференцировки иПС клеток мыши в DCreg клетки (иПС-DCreg); • Отработать состав и способы «загрузки» аллоантигенов в иПС-DCreg клетки мыши; • Исследовать возможность долговременной приживаемости аллогенного донорского органа или ткани после предварительной индукции у мышей толерантности к множественным донорам за счет «загрузки» в иПС-DCreg аллоантигенов множественных МНС гаплотипов. • Исследовать возможность долговременной приживаемости аллогенного донорского органа или ткани у мышей после анти-иммунизации иПС-DCreg клетками с «загруженными» аллоантигенами одного донора и одновременном проведении трансплантации органами и тканями этого же донора.