Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное конструирование и синтез физиологически активных веществ с заданными целевыми свойствами на основе методов математической химии и компьютерного моделирования важнейших биомишеней человекаНИР

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
4 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное конструирование и синтез физиологически активных веществ с заданными целевыми свойствами на основе методов математической химии и компьютерного моделирования важнейших биомишеней человека
Результаты этапа: Изучены новые аспекты найденной новой реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием тетранитрометана в присутствии триэтиламина. Разработаны препаративные методы синтеза 5-нитро-, 5-амино- и 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих фармакофорные фрагменты и разнообразные заместители в 3- и 4-положениях гетроцикла. Получена большая серия неизвестных ранее полизамещенных изоксазолов с прогнозируемой биоактивностью. Изучена возможность варьирования всех компонентов найденной новой трехкомпонентной реакции гетероциклизации гем-бром(фтор)цикло-пропанов под действием нитрозирующего реагента с участием органических нитрилов, в результате чего разработаны универсальные препаративные методы синтеза неизвестных ранее 4-фторпиримидин N-оксидов различного строения. Проведены теоретические и практические работы по исследованию механизмов важных каталитических реакций и разработке надежных способов управления ими. В рамках этого направления осуществлен селективный синтез новых катализаторов на основе функциональнозамещенных фталоцианиновых комплексов d- и f-элементов, изучено их строение и закономерности связи строения и каталитических свойств. Особое внимание уделялось изучению структуры получающихся материалов с точки зрения молекулярного дизайна, а также выявлению свойств, определяющих перспективность практического использования этих материалов. Разработаны новые каталитические методы синтеза биоизостерных аналогов аминокислот и фосфонопептидов различного строения. Предложены методы иммобилизации фталоцианиновых комплексов алюминия на кремниевой подложке и разработан метод синтеза аминофосфонатов с применением таких гетерогенных катализаторов. В рамках исследований молекулярных переключателей и опирающихся на них адресных систем доставки лекарств разработаны и синтезированы липидоподобные амфифильные соединения, способные встраиваться в липосомальную мембрану и претерпевать конформационные перестройки при добавлении водного раствора соли двухвалентной меди или протонировании в более кислой среде опухолевых тканей, тем самым повышая проницаемость липидного бислоя, что обеспечивает управляемое быстрое выделение водорастворимых соединений из липосомальных контейнеров. Такие адресные липосомальные системы доставки позволяют улучшить фармакокинетические и фармакодинамические профили терапевтической полезной нагрузки и обеспечивают более низкую системную токсичность по сравнению с применением свободного препарата. Разработаны новые высокоактивные и селективные металлокомплексные катализаторы превращений органических субстратов на основе никеля и палладия, с их помощью получены важные биологически активные молекулы, а также новые лиганды для создания стереоселективных катализаторов. Разработаны новые синтетические подходы к созданию лигандов мелатониновых рецепторов, включая удобный препаративный метод синтеза широкого спектра замещенных аналогов мелатонина, а также подходы к получению соединений, в которых индольный фрагмент мелатонина аннелирован с бицикло[2.2.1]гептановым фрагментом. Найдены новые лиганды мелатониновых рецепторов, обладающие сильно выраженным действием по снижению внутриглазного давления. С учетом задач направленного конструирования физиологически активных веществ с заданными свойствами на основе методов математической химии и компьютерного моделирования разрабатываются методы прогнозирования фармакокинетических параметров лекарственных веществ, которые оказывают решающее влияние на их эффективность, фармакологический профиль, способ применения и безопасность действия. Предложена общая методология построения предсказательных моделей связи этих параметров со структурой, опирающаяся на применение фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей. В частности, возможно прогнозирование таких свойств, как липофильность, способность к проникновению через гематоэнцефалический барьер, всасывание в кишечнике и др. Разработан новый подход, основанный на сочетании в одной молекуле металла (Ru), который способен связываться с гистонными белками, и алкилирующего фрагмента противоракового лекарства – хлорамбуцила, механизм действия которого связан с алкилированием ДНК. Синтезированы комплексы рутения, содержащие фрагмент хлорамбуцила и изучена их цитотоксичность по отношению к линиям раковых клеток (рак яичников A2780, цисплатин-резистентный аналог A2780R, рак молочной железы MCF7). На основании полученных данных сделано предположение о том, что алкилирующий агент определяет цитотоксичность комплексов. Осуществлен синтез соединений Ru(II), содержащих фармакофоры - бексаротин (селективный агонист RXR рецептора) и лонидамин (селективный ингибитор гликолиза в раковых клетках). На основе новых лигандов, содержащих фрагменты бексаротина и лонидамина, синтезированы серии Ru(II) и Ru(III) комплексов, строение которых доказано с помощью спектроскопии ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа. Получены серии оловоорганических соединений с протекторными фенольными группами и изучена их цитотоксичность. Показано, что все соединения ингибируют полимеризацию тубулина и проявляют дозозависимый эффект. Соединения протестированы in vitro на цитотоксичность по отношению к клеточным линиям MCF-7, HeLa, MRC-5. Комплексы показали низкую цитостатическую активность на здоровых клеточных линиях MRC-5 по сравнении с линий раковых клеток. Полученные результаты открывают возможность разработки новых противоопухолевых препаратов, для которых будет характерна низкая токсичность по отношению к нормальным клеткам и высокая активность по отношению к опухолевым клеткам.
5 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Развитие методологии органического синтеза и медицинской химии. Направленное конструирование и синтез физиологически активных веществ с заданными целевыми свойствами на основе методов математической химии и компьютерного моделирования важнейших биомишеней человека
Результаты этапа: На основе реакций гетероциклизации электрофильных алкенов и гем-дигалогенциклопропанов под действием нитрующих и нитрозирующих реагентов разработан универсальный препаративный метод синтеза N- и O-содержащих гетероциклов ряда изоксазола и пиримидина, позволяющий целевым образом конструировать гетероциклы с большим разнообразием функциональных групп и фармакофорных фрагментов. Получена большая серия новых полизамещенных 5-амино- и 5-гидроксиламиноизоксазолов, 4-аминозамещенных пиримидин N-оксидов, содержащих адамантановые, бициклононановые, полиалкоксиарильные фрагменты, для которых экспериментально выявлены различные типы биоактивности (противовирусная активность, антиоксидантная активность, ингибирующая активность по отношению к ферменту липоксигеназа). Исследовано влияние диазепиновых гетероциклов в составе порфиразинового макроцикла на физико-химические свойства серии новых бис{тетракис(5,7-ди(4-трет-бутилфенил)-6H-1,4-диазепино)[2,3-b,g,l,q]порфиразинатов} редкоземельных элементов. Строение полученных соединений подтверждено данными масс-спектрометрии высокого разрешения MALDI TOF/TOF, ЯМР-спектроскопией с привлечением двумерных корреляционных методик (COSY и NOESY), спектроскопией поглощения в видимой и ближней ИК-областях. Обнаружена склонность полученных сэндвичевых дипорфиразинатов к специфической агрегации, образующиеся наноструктуры были оценены с помощью динамического светорассеяния и сканирующей электронной микроскопии. Установлено, что ключевую роль в характере внутри- и межмолекулярных взаимодействий в полученных сэндвичевых комплексах играет способность тетрадиазепинопорфиразина к формированию водородных связей благодаря наличию диазепиновых фрагментов. Продолжено исследование нового класса илидов – фосфониево-иодониевых илидов и основанного на их применении принципиально нового метода синтеза аннелированных фосфорсодержащих гетероциклов. Открыта новая реакция фотоциклизации данных илидов с фенилацетиленом и развит формально-кинетический подход для изучения механизма данного необычного превращения. Продолжено изучение ранее открытых катализаторов – иммобилизованных алюминиевых комплексов ряда фталоцианинов; разработан новый метод фосфорилирования иминов с целью получения новых классов аминофосфонатов, содержащих фармакофорные группы. Разработана общая стратегия синтеза лигандов мелатонинового сайта связывания MT3. Проведен синтез новых аналогов мелатонина на основе 2-оксиндольного фрагмента. Показано, что для изатинов, содержащих акцепторные группы, в зависимости от условий конденсации с CH-кислотными соединениями могут быть получены как 3-гидроксипроизводные 2-оксиндола, так и стандартные продукты реакции Кневенагеля. Изучено влияние на внутриглазное давление серии новых лигандов в тестах in vivo на кроликах. Изучена антиоксидантная активность полученных соединений в сравнении с мелатонином в тестах in vitro. Показано, что антиоксидантная активность превышает эффект как мелатонина, так и известного антиоксиданта – тролокса. Изучено соотношение структура-свойство для полученных соединений. Впервые проведен синтез цис-имидазолинов, содержащих фенольные группы и измерена антиокислительная активность полученных соединений in vitro по отношению к ДФПГ- и ОН-радикалам. Показано, что полиядерные производные фенола на основе имидазолина обладают высокой антиоксидантной активностью. Измерена противоопухолевая активность производных цис-имидазолина. Найден ряд производных, обладающих цитотоксичностью в микромолярных концентрациях на линии опухолевых клеток HCT116. Разработаны новые подходы к синтезу замещенных карбазолов, в том числе ранее труднодоступных. Предложены новые подходы к синтезу хелатирующих лигандов NNN-типа, содержащих пиридильный фрагмент. Исследованы никель-катализируемые реакции гомосочетания арилгалогенидов, а также присоединения арилгалогенидов к нитрилам с образованием иминов, кетонов (после гидролиза) или аминов (после восстановления), показана возможность использовать эти реакции для синтеза функционализованных гетероциклов, в том числе обладающих биологической активностью. В ходе исследований по созданию «конформационно жестких» аналогов гормона мелатонина проведено исследование методом компьютерного молекулярного моделирования и предсказана высокая активность и МТ2 селективность для N-(экзо-6-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-1,4-метанокарбазол-3-ил)ацетамида. Проведено изучение принципиальной возможности синтеза простейшего производного индола, аннелированного с бицикло[2.2.1]гептановым фрагментом. Показано, что использование в реакции Фишера широкого круга каталитических систем– соляной, уксусной, полифосфорной кислоты, кислот Льюиса (хлорид цинка, трихлорид фосфора, эфират трехфтористорого бора, фталоцианиновые комплексы алюминия), ионообменной смолы Amberlist-15, а также проведение реакции под действием микроволнового излучения, не приводят к целевому продукту. К такому же результату привели попытки проведения палладий катализируемого взаимодействия норкамфоры с орто-иоданилином, а также реакции экзо-3-бромбицикло[2.2.1]гептан-2-она с анилином по Бишлеру. ЯМР-картирование процесса индолизации по Фишеру показало, что оно останавливается на стадии образования соответствующего гидразона. На основе общей методологии прогнозирования фармакокинетических параметров лекарственных веществ, опирающейся на применение фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей, построены предсказательные модели связи «структура-свойство» для надежного прогнозирования связывания органических соединений с белками плазмы крови и их всасывания в кишечнике, которые оказывают решающее влияние на эффективность, фармакологический профиль, способ применения и безопасность действия лекарственных веществ. Синтезированы полифункциональные координационные соединения, содержащие редокс-активные металлы (Fe, Co, Ni, Zn) и лиганды на основе сульфимида. Установлены общие закономерности влияния природы металла, органической фармакофорной группы, геометрии и других факторов на реакционную способность и физиологическую активность комплексов металлов. Предложены новые цитотоксические соединения на основе координационных и элементоорганических соединений как кандидаты для дальнейшего тестирования биологической активности. Обнаружена взаимосвязь между редокс-свойствами соединений и цитотоксичностью на раковых клеточных культурах.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".