ИСТИНА

Одним из основных направлений биомедицины является повышение эффективности противоопухолевой терапии. Зачастую химиотерапия оказывается неэффективной вследствие выработки устойчивости опухоли к воздействию препаратов. Кроме этого, устойчивость к терапии может возникать в связи с дефектами в программе гибели клеток. Эти дефекты могут проявляться на уровне митохондрий – коммутатора различных сигнальных путей гибели клеток, а также на уровне каспаз – семейства ферментов, участвующих в активации или реализации клеточной гибели. Совокупность современных данных указывает на то, что воздействуя на взаимосвязь между различными видами гибели клеток, можно повысить эффективность терапии опухолей. Настоящий проект посвящен этой проблеме. Будут получены результаты о: значении митохондриально-цитоплазматических взаимодействий в регуляции гибели опухолевых клеток; взаимосвязи между аутофагией и апоптозом в повышении чувствительности гибели опухолевых клеток; возможностях сочетанной терапии в стимуляции гибели опухолевых клеток.

One of the main goals of biomedicine is the increasing of the effectiveness of antitumor therapy. Chemotherapy is often ineffective due to the development of tumor resistance to various drugs. At the same time, the resistance to therapy may occur due to defects in the cell death program. These defects can manifest themselves at the level of mitochondria, the regulator of various signaling pathways of cell death, as well as dependence of caspases, a family of enzymes involved in the activation or execution of cell death. The combination of modern data indicates that acting on the relationship between different types of cell death, it is possible to increase the effectiveness of tumor therapy. This project is focused on this attempt. During the project development we plan to reveal: the importance of mitochondrial-cytoplasmic interactions in the regulation of tumor cell death; the relationship between autophagy and apoptosis in increasing the sensitivity of tumor cell death; the possibilities to combine different types of target therapy in order to stimulate the death of tumor cells.

Оценить роль взаимосвязи между аутофагией и апоптозом в повышении чувствительности опухолевых клеток к гибели. Будет показано можно ли с помощью манипулирования между различными типами гибели повысить эффективность комбинированной химиотерапии. Будет исследован механизм устойчивости клеток аденокарциномы легких к комплексной терапии.

Проведен биоинформатический анализ сайтов посттрансляционных модификаций каспазы-2. Проанализированы известные субстраты каспазы-2 для определения консервативного паттерна узнавания. С помощью кросс-иммунопреципитаций проверены потенциальные партнеры каспазы-2. Оценено влияние каспазы-2 на протекание процесса некроптоза и уровень белка RIP1, как главного медиатора этого типа гибели. Определен вклад антиапоптотических белков семейства Bcl-2, таких как Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1 в усиление чувствительности раковых клеток к цитотоксическому действию цисплатина в условиях депривации сыворотки. Получены клинические образцы от проходящих курс химиотерапии больных с раком яичников и проведен их предварительный анализ. Изучена связь между митотической катастрофой и аутофагией. Получены данные о воздействии метформина, CCCP, MDIVI-1 и лиенсининa на подавление митофагии и чувствительность опухолевых клеток к гибели. 8. Оценен вклад белков регуляторов апоптоза, в частности TSN и ее мишеней (BNIP3 и IGFBP2), в развитие резистентности опухолевых клеток к химиотерапии.