|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ФНКЦ РР |
||
Геометрия поры как отражение функционального состояния ГАМКА рецепторатезисы доклада Тезисы
- Автор: Россохин А.В.
- Сборник: 5ый съезд физиологов СНГ
- Том: 1
- Тезисы
- Год издания: 2016
- Место издания: Сочи
- Первая страница: 55
- Последняя страница: 55
- Аннотация: Рецептор γ-аминомасляной кислоты типа А (ГАМКАР) опосредует процессы быстрого торможения в ЦНС. Проницаемость поры ГАМКАР для проникающих ионов, а также для молекул блокаторов, связывающихся в поре, зависит от площади поперечного сечения поры. Существующие оценки размеров поры ионных каналов получены в статических структурах. Мы исследовали, как диаметр поры ГАМКАР зависит от геометрии М2 спиралей и конформации боковых цепей аминокислотных остатков, образующих стенки поры. Мы построили модели α1β2γ2 ГАМКАР, соответствующие открытому, закрытому и десенситизированному состояниям, на основе рентгеновской структуры α3 глицинового рецептора, ЭМ структуры α1 глицинового рецептора и рентгеновской структуры β3 ГАМКАР, соответственно. Мы использовали метод Монте-Карло минимизации энергии, чтобы определить насколько диаметр поры может увеличиваться в результате отталкивания гибких боковых цепей от электронейтрального псевдо-атома переменного диаметра, который протягивали вдоль оси поры. Мы показали, что диаметр поры, определенный в статической структуре ГАМКАР, является существенно недооцененным. В среднем по всей длине поры различие динамической и статической оценок составляет приблизительно 3 Å. Построенные нами модели выявили сужения поры на уровнях колец остатков -2′, 9′ и 20′, диаметры которых зависят от функционального состояния рецептора. Известно, что кольца -2′ и 9′ формируют десенситизационные и активационные ворота рецептора. Наши результаты позволяют предсказать, что кольцо 20′ также выполняет воротные функции. Мы показали, что гибкость боковых цепей остатков -2′, 9′ и 20′ зависит от функционального состояния ГАМКАР, таким образом, отражая различие в плотности упаковки трансмембранного домена в закрытом, открытом и десенситизированном состояниях. ГАМКАР являются мишенью для эндогенных и экзогенных блокаторов и модуляторов, многие из которых связываются в поре канала. В районе цитоплазматического вестибюля поры находится зона связывания неконкурентных блокаторов, таких как пенициллин, пикротоксин, различных инсектицидов. Корректная оценка размеров поры позволяет предсказать доступность специфического сайта связывания для лигандов различной химической структуры и размера. Работа выполнена с использованием ресурсов суперкомпьютерного комплекса МГУ имени М.В. Ломоносова.
- Добавил в систему: Россохин Алексей Владимирович