Human Three-Finger Protein Lypd6 Is a Negative Modulator of the Cholinergic System in the BrainстатьяИсследовательская статья
Статья опубликована в высокорейтинговом журнале
Информация о цитировании статьи получена из
Web of Science,
Scopus
Статья опубликована в журнале из списка Web of Science и/или Scopus
Дата последнего поиска статьи во внешних источниках: 20 октября 2021 г.
Аннотация:Lypd6 - это связанный с GPI белок из семейства Ly-6/uPAR, экспрессируемый в головном мозге. Lypd6 усиливает передачу сигналов Wnt/b-катенина, хотя также предполагалось его действие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR). Для исследования холинергической активности Lypd6, мы изучали рекомбинантный водорастворимый вариант человеческого белка (ws-lypd6) содержащий изолированный ”трехпетельный" LU-домен. Эксперименты с различными подтипами nAChR, экспрессируемыми в ооцитах Xenopus, выявили отрицательную аллостерическую модулирующую активность ws-Lypd6. Ws-lypd6 подавлял вызванные ACh токи в α3β4- и α7-nAChRs с IC50 35 и 10 мкМ соответственно и максимальной амплитудой подавления 30-50%. EC50 ACh для α3β4-nAChRs (30 мкМ) не изменялась в присутствии 35 мкМ Ws-Lypd6, в то время как максимальная амплитуда тока, вызванного ACh, была уменьшена на 20%. Аппликация 1 мкМ Ws-Lypd6 значительно ингибировала (до 28%) ток, вызванный активацией α7-nAChR в срезах гиппокампа крыс. Подобно α-бунгаротоксину, Ws-Lypd6 подавлял длительную потенциацию (LTP) в срезах гиппокампа мыши. Колокализация эндогенного GPI-связанного Lypd6 с α3β4- и α7-nAChR была обнаружена в первичных нейронах коры головного мозга и гиппокампа. С помощью метода молекулярного моделирования было предсказано взаимодействие всех трех петель Lypd6 (“пальцев”) с входом в ортостерический сайт связывания лиганда и петлей C субъединицы первичного рецептора. Полученные результаты позволяют рассматривать Lypd6 как эндогенный негативный модулятор, участвующий в регуляции холинергической системы в головном мозге.