Аннотация:Оценочные функции (ОФ) широко используются в компьютерном моделировании, направленном на разработку лекарств, как для оценки гипотетической позиции связывания лиганда в сайте рецептора, так и для предсказания оптимальной позиции связывания (задача молекулярного «докинга»). На данный момент предложено 4 типа ОФ: основанные на физике (силовом поле), эмпирические, основанные на знании и основанные на машинном обучении. Несмотря на большое разнообразие существующих как коммерческих, так и свободно доступных ОФ, принадлежащих разным типам, лучшие представители ОФ демонстрируют сопоставимые показатели на тщательно подобранном испытательном наборе CASF-2016 Update. Причем это «плато» далеко от желаемой точности для потребностей медицинской химии. В настоящее время, достижимые показатели воспроизведения аффинности превышаются только четвертой группой ОФ, — основанными на машинном обучении — что по ряду признаков связанно не столько с их лучшей обобщающей способностью, сколько с «переобучением» в силу диспропорции между количеством имеющихся экспериментальных данных и фактическим количеством переменных в ОФ, основанных на машинном обучении. В работе проведено систематическое исследование возможностей улучшения ОФ за счет анализа корреляций остаточной ошибки от предсказания экспериментальных аффинностей лиганд-рецепторных комплексов при помощи ОФ с различными пробными величинами, отражающими особенности лигандов или их фрагментов. Исследовано влияние явного учета взаимодействий, некомплементарных по характеру своей природы. В качестве развития полученных результатов был проведен анализ влияния используемых атомных зарядов (как лиганда, так и рецептора) на точность предсказания аффинности комплексов при помощи ОФ, основанной на физике, AutoDock 4.2. Вопреки ожиданиям, выявлено отсутствие зависимости качества описания аффинности при помощи ОФ для комплексов выборки refined set CASF-2016 Update от типа используемых зарядов. Более того, роль направленных взаимодействий в описании аффинности оказалась несущественной. Анализ полученных результатов вывел нас на запрос о пересмотре концептуальных допущений, закладываемых в основу построения ОФ.
