|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ФНКЦ РР |
||
ИНГИБИРОВАНИЕ ПРОТЕАСОМЫ И ИММУНОПРОТЕАСОМЫ ПОД ДЕЙСТВИЕМ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЕЩЕСТВ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВтезисы доклада
- Авторы: Бачева А.В., Кузина Е.С., Белогуров А.А., Пономаренко Н.А., Габибов А.Г.
- Сборник: V Российский Симпозиум "Белки и пептиды". Тезисы докладов
- Тезисы
- Год издания: 2011
- Место издания: Карельский научный центр РАН, редакционно-издательский отдел г. Петрозаводск, РФ
- Первая страница: 130
- Последняя страница: 130
- Аннотация: Протеасома играет ключевую роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая гомеостаз внутри клеток. Она катализирует деградацию белков, участ-вующих в управлении жизненным циклом клеток, регулируя их концентрации, а также избирательно уничтожает потенциально вредоносные аномальные или денатурированных белки, которые могут образовываться при различных патологи-ческих процессах. Кроме того, протеасома участвует в процессах, связанных с работой иммунной системы, а именно в деградации белков с образованием антигенных пепти-дов, которые затем презентируются на молекулах МНС. В организме животных содержится два типа протеасомы – стандартная и иммунопротеасома. Под действием провоспалительных цитокинов в клетках начинается биосинтез каталитических иммуносубъединиц. Они обладают другой субстратной специфичностью, встраиваясь во вновь собирающиеся частицы протеасомы вместо конститутивных субъединиц. Существуют ингибиторы протеасомы нескольких классов. Среди них пептидоборонаты, в том числе бортезомиб, являются сильными ингибиторами, с Ki около нескольких нмоль. Однако эти вещества действуют как на конститутивную, так и на иммунопротеасому, на здоровые и на больные клетки, что приводит к остановке протеолиза и к смерти клеток через апоптоз. Предполагается, что пептидилэпоксикетоны, другой класс ингибиторов, обладают большей селективностью к иммунопротеасоме, и могут ингибировать протеасому только в клет-ках, работающих неправильно. Активность протеасомы, выделенной из различных ис-точников (эукариотические клетки линий CHO и NSO, обработанные и не обработан-ные гамма-интерфероном, и мозг мышей линий BALB/c и SJL) была изучена в присут-ствии ряда ингибиторов. Использованы ингибиторы четырех классов, а именно пепти-доборонат бортезомиб, пептидоальдегид MG132, лактамный ингибитор лактацистин, а также пептидилэпоксикетоны эпоксомицин, MG132ek, LMP2- и LMP7-специфические ингибиторы. Были получены значения IC50 для всех перечисленных ингибиторов и в некоторых случаях рассчитаны Ki. Показано, что эпоксикетоны в субмикромолярных концентрациях селективно ингибируют образцы протеасомы с высоким содержанием иммуносубъединиц. Это создает предпосылки для возможного использования ингиби-торов данного класса в качестве лекарств направленного действия. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ 09-04-01546.
- Добавил в систему: Бачева Анна Владимировна