ИСТИНА

Впервые производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (биспидина) предложены как потенциальные ингибиторы основной вирусной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro или 3CL). На основании созданной фармакофорной модели взаимодействия известных ингибиторов и активного сайта протеазы (Рисунок А) смоделирована группа соединений, которая была синтезирована и испытана на активность в отношении 3CL. Был выполнен молекулярный докинг полученных молекул с целью поиска структур, способных эффективно встраиваться в активный сайт основной протеазы с помощью нековалентных взаимодействий, а также образующих ковалентную связь с каталитическим аминокислотным остатком Cys145 посредством взаимодействия с карбонильной группой (Рисунок Б). Активность 3CL измеряли с использованием флуорогенного субстрата Dabcyl-VNSTLQSGLRK(FAM)MA; действенность предложенного подхода подтверждена сравнением с литературными данными для эбселена и дисульфирама. Результаты проведенных экспериментов с участием биспидиновых соединений показали, что 14 соединений проявляют активность в диапазоне концентраций 1-10 мкМ, а 3 образца проявили субмикромолярную активность. Проведенные САР исследования показали, что максимальную активность проявляют молекулы, содержащие карбонильную группу в 9-м положении бицикла. «ЛИТЕРАТУРА» 1. Shcherbakov D., Baev D., M. Kalinin, A. Dalinger, V. Chirkova, S. Belenkaya, A. Khvostov, D. Krut'ko, A. Medved'ko, E. Volosnikova, E. Sharlaeva, D. Shanshin, T. Tolstikova, O. Yarovaya, R. Maksyutov, N. Salakhutdinov, S. Vatsadze «Design and Evaluation of Bispidine-Based SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors» // ACS Medicinal Chemistry Letters – 2021 – рег. номер ml-2021-002996.R2 – accepted. Работа поддержана грантом РФФИ № 20-04-60215 Вирусы