Молекулярный дизайн органических структур и органических реакций, целевой поиск, синтез и тестирование органических и металлорганических соединенийНИР

Molecular design of organic structures and reactions, targeted search, synthesis and testing of organic and organometallic compounds

Источник финансирования НИР

грант Президента РФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Молекулярный дизайн органических структур и органических реакций, целевой поиск, синтез и тестирование органических и металлорганических соединений
Результаты этапа: I. Развитие органического синтеза – новые реакции и реагенты, молекулярный дизайн 1. Найден процесс превращения N-арилциклопропилкарбоксамидов при действии NH4I и микроволнового излучения в соответствующие N-арилпирролидин-2-оны. Доказано, что процесс протекает через молекулярные радикальные катионы , причем конфигурации молекул, переходных состояний и промежуточных ионов были полностью оптимизированы, используя вычисления DFT-PBE. 2. Создан синтетический протокол “one-pot” процесса трансформации карбонильного соединения (бензальдегидов, арилалкилкетонов или бензофенонов) в соответствующие бензиловые эфиры. 3. Показано, что N-(2-ациларил)-бензамиды, амиды фуран-2-, тиофен-2- и циклопропан-карбоновых кислот количественно циклизуются по Кампсу в 2-арил-, 2-гетарил- и 2-циклопропилхинолоны-4 в системах EtONa – EtOH, EtONa – ТГФ и t-BuOK – t-BuOH. В системе t-BuOK – ТГФ и при соотношении “субстрат – t-BuOK” 1:5 указанные 2-ацилфенилзамещенные амиды претерпевают главным образом окислительную трансформацию ацильного фрагмента в гидрокси-группу, превращаясь в N-(2-гидроксиарил)амиды соответствующих карбоновых кислот. 4. Найдено, что 3-незамещенные 2-изоксазолины, образующиеся из арилциклопропанов в условиях нитрозирования, способны эффективно изомеризоваться в 3-арил-3-гидрокси-пропаннитрилы при хроматографировании на Al2O3. 5. Впервые был осуществлен синтез ряда новых производных 2-оксиндола, исходя из легко доступных изатинов. 6. Предложена общая схема синтеза ряда новых ингибиторов рецепторов тирозинкиназ на основе конденсации 2,3- дигидро-2-оксиндолов с ароматическими альдегидами. 7. Разработан простой подход к синтезу цис-2,4,5-триарилимидазолинов на основе реакции ароматических альдегидов с аммиаком, исследована зависимость продуктов реакции от природы исходного альдегида и условий реакции. Осуществлен синтез новых алкоксифенил-производных цис- имидазолинов и проведен региоселективный гидролиз алкокси-групп с помощью BBr3, NaBH4/I2 и HBr/AcOH. Впервые показана возможность селективного гидролиза одной или нескольких фенокси- групп в цис-имидазолине в зависимости от реагента и положения алкокси-групп. 8. На основе найденной нами ранее реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин был разработан трехстадийный препаративный метод синтеза уникальных 5- гидроксиламиноизоксазолов, содержащих адамантановый и тетрагидрофурановый фрагменты в молекуле и имеющих структурные аналогии с известными ингибиторами фермента липоксигеназы (Zileuton, BWB-70C). Синтетическая последовательность включает ацилирование спиртов хлорангидридами ненасыщенных карбоновых кислот, гетероциклизацию полученных ненасыщенных сложных эфиров и последующее восстановление образующихся 5- нитроизоксазолов дихлоридом олова с участием растворителя – тетрагидрофурана. 9. На примере окта-1,7- и дека-1,9-диенов изучено взаимодействие линейных диенов с изолированными двойными © ФГБНУ НИИ РИНКЦЭ 4 связями с бромфторкарбеном. Показано, что даже в присутствии большого избытка дигалокарбена реакция [1+2]- циклоприсоединения протекает преимущественно с образованием моноаддуктов, повторное циклопропанирование которых привело к получению бис-аддуктов. Полученные бис-дигалогенциклопропаны были изучены в реакции гетероциклизации под действием трифлата нитрония. Обнаружено, что в случае бис(гем-бромфторциклопропана) данная реакция протекает с сохранением одного дигалоциклопропанового фрагмента и приводит исключительно к моноядерному пиримидин N-оксиду. На примере гетероциклизации несимметричного бис(дигалогенциклопропана), сочетающего гем-бромфтор- и гем-дихлорциклопропановые группировки, была показана принципиальная возможность получения соединений, содержащих одновременно фрагменты 4-фторпиримидин N-оксида и 5- хлоризоксазола. 10. Изучены реакции окислительного нуклеофильного замещения алкилиодидов с перхлоратом и динитрамидом лития. В результате реакций алкилиодидов и перхлората лития, протекающих в присутствии борфторида нитрония в качестве окислителя, получена серия новых алкилперхлоратов, в том числе содержащих адамантильный фрагмент. Впервые подробно изучены спектральные свойства алкилперхлоратов. Показано, что в реакциях окислительного нуклеофильного замещения иодуксусного эфира и динитрамида лития, протекающих под действием борфторида нитрония или озона, происходит замещение атома иода на нитрат-анион. 11. В ходе изучения реакционной способности алкилперхлоратов найдена новая реакция этих соединений с ацетонитрилом. Показано, что н-алкил- и 1-адамантилметилперхлораты под действием ацетонитрила превращаются в соответствующие N-алкилацетамиды. Данная реакция является примером неклассического варианта реакции Риттера, протекающей в исключительно мягких условиях и не требующей катализа или специальной активации реагентов. Продукты реакции – N-алкилацетамиды образуются с количественными выходами в аналитически чистом виде и не требуют очистки при выделении из реакционной смеси. 12. Разработан препаративный метод синтеза уникального полиена циклооктанового ряда с четырьмя экзоциклическими двойными связями – тетраметиленциклооктана, изучена его реакционная способность по отношению к различным карбенам. Получен ряд уникальных полиспироциклических соединений, для которых были найдены условия хемоселективного окисления метиленовых фрагментов циклооктанового кольца. 13. Расширен класс смешанных илидов за счет синтеза серии новых, ранее неизвестных арсониево- и сульфониево- иодониевых илидов и изучено их участие в реакциях нуклеофильного замещения как в качестве нуклеофилов, так и в качестве электрофильных агентов. 14. Ранее было показано, что фотохимические реакции смешанных фосфониево-иодониевых илидов с терминальными ароматическими ацетиленами являются удобным методом синтеза аннелированных фосфорсодержащих гетероциклических систем-фосфинолинов, фосфининотиофенов, а также редкого класса тетраарилзамещенных фосфониевых солей. Направление реакции зависит как от заместителей в молекуле илида, так и в ацетилене. Например, при взаимодействии фурилзамещенных смешанных илидов с фенилацетиленом и п-метокифенилацетиленом в результате перегруппировки наряду с изомеризованным фосфининофураном образуется ранее неизвестная полиядерная фосфорсодержащая гетероциклическая система. За отчетный период было установлено, что при введении в данную реакцию 3-этинилтиофена, помимо фосфининофурана, происходит образование другой новой гетероциклической системы, содержащей в своей структуре два фосфининовых фрагмента, а также оксетановый цикл. © ФГБНУ НИИ РИНКЦЭ 5 15. Открытая нами ранее новая реакция ацетиленов со смешанными бисилидами позволила выйти к новым классам фосфорсодержащих гетероциклических соединений. Рразработан метод синтеза индолил- и фурилзамещенных фосфониево-иодониевых илидов, стабилизированных различными акцепторными группами. Именно гетероциклический заместитель у атома фосфора в илидах Открытые в последнее время новые фотохимические реакции фосфониево- иодониевых илидов определяет тип образующейся аннелированной фосфорсодержащей гетероциклической системы [1,2]. В связи с этим в рамках данной работы 16. На основе диазониево-мышьякового и диазониево-йодониевого илидов синтезирован ряд не описанных ранее As,N- и P,N- илидов. Обнаружено, что эти илиды под действием следовых количеств воды подвергаются внутримолекулярной гетероциклизации с образованием оксадиазолинов. 17. Активные интермедиаты при фотолизе бензоильного иодониевого-фосфониевого илида в ацетонитриле и хлористом метилене были исследованы методами лазерной кинетической спектроскопии в диапазоне времен от 10– 14 с (10 фс) до 10–3 с (1 мс). Показано, что после колебательной релаксации возбужденного синглетного состояния илида с характерным временем 1.7 пс (1.7∙10–12 с), превращение релаксированного возбужденного синглетного состояния в невозбужденные активные интермедиаты происходит в наносекундном диапазоне. При этом в зависимости от растворителя образуются промежуточные продукты фотолиза с различными спектральными характеристиками и временами жизни промежуточных продуктов. 18. Осуществлен синтез α-аминофосфонатов с дизамещенной аминогруппой - α-аминофосфонаты на основе циклических аминов, а также α-аминофосфонаты, содержащие циклическую иминокислоту пролин. . Использование вторичных аминов явилось продолжением наших предыдущих исследований каталитической трехкомпонентной реакции между карбонильным соединением, амином и диэтилфосфитом. Показано также, что предложенный нами ранее катализатор тетра-трет-бутил-фталоцианиналюминий хлорид позволяет в широких пределах варьировать все компоненты реакции. 19. В плане развития синтеза новых типов фталоцианинов получены неописанные 5,7-бис-(2'-арилэтенил)-6H-1,4- диазепин-2,3-дикарбонитрилы и изучено влияние заместителей в 5,6,7- положениях на молекулярную конфигурацию и спектральные свойства. 20. Осуществлен синтез и определены спектральные и электрохимические свойства неописанных октаметилзамещенных тетрапиразинопорфиразинов и фенил-и феноксизамещенных субфталоцианинов. Установлена определяющая роль межмолекулярных Н-связей в структуре двух-палубных комплексов тетрапиразинопорфиразинов с редкоземельными металлами. II. Целевой поиск, синтез и тестирование органических и металлоорганических соединений. II.1 Математическая химия, развитие предсказательных методов Как известно, характеристики всасывания, распределения, метаболического изменения, выведения и токсичности лекарственных веществ (ADMET — Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) оказывают решающее влияние на эффективность, фармакологический профиль, способ применения и безопасность действия лекарств. Оптимизация этих свойств является важной частью поиска и разработки лекарств, причем возможность их © ФГБНУ НИИ РИНКЦЭ 6 прогнозирования in silico для новых структур позволяет значительно ускорить такую разработку и повысить ее эффективность. 1. Построена предсказательная модель связи структуры органических соединений и их способности к проникновению через гематоэнцефалический барьер с использованием фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей, а также проанализированы структурные факторы, влияющие на легкость такого проникновения. Эта модель (N = 529, Q2 = 0.82, RMSEcv = 0.32) превосходит по точности прогноза и области применимости ранее опубликованные в литературе модели и ее можно использовать при оптимизации фармакокинетических параметров в ходе разработки лекарств.С использованием фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей построена предсказательная модель связи структуры органических соединений и их способности к проникновению через гематоэнцефалический барьер, а также проанализированы структурные факторы, влияющие на легкость такого проникновения. Эта модель (N = 529, Q2 = 0.82, RMSEcv = 0.32) превосходит по точности прогноза и области применимости ранее опубликованные в литературе модели и ее можно использовать при оптимизации фармакокинетических параметров в ходе разработки лекарств. 2. Построена предсказательная модель связи структуры органических соединений и их способности к всасыванию в кишечнике человека, а также проанализированы структурные факторы, влияющие на легкость всасывания (всасывание в тонком кишечнике представляет собой один из ключевых процессов, определяющих биодоступность лекарства при пероральном введении). Эта модель превосходит по точности прогноза и области применимости другие известные модели и может быть использована при оптимизации фармакокинетических параметров в ходе разработки лекарств. 3. Галогеновое связывание – электростатическое притяжение между атомами галогена в органической молекуле и основаниями Льюиса. Его учет важен при проведении молекулярного докинга и виртуального скрининга, в частности, на ранних стадиях разработки лекарств. Построена новая оценочная функция AutoDock-XB, учитывающая галогеновое связывание с помощью квадрупольной поправки, и проведена ее успешная апробация на серии комплексов ингибиторов фосфодиэстеразы-5. 4. Селективные ингибиторы карбоксилэстеразы применяются в качестве модуляторов гидролитического метаболизма лекарств, содержащих сложноэфирные или амидные группы. С помощью метода анализа топологии молекулярного поля построены модели связи структуры и ингибиторной активности 5-галогенметил-2-аминотиазолинов в отношении ацетилхолинэстеразы, бутирилхолинэстеразы и карбоксилэстеразы, выполнен молекулярный дизайн и предложена фокусированная библиотека потенциально активных и селективных ингибиторов карбоксилэстеразы. 5. Протонный канал M2 вируса гриппа A является одной из перспективных мишеней для создания новых противовирусных средств, активных в отношении вируса гриппа. С помощью методов молекулярной динамики и молекулярного докинга проведено уточнение динамической структуры типа «димер димеров» для вариантов канала WT, S31N и V27A, выполнен анализ сайтов связывания ингибиторов канала, выявлен ряд структур взаимодействующих с ними потенциальных ингибиторов широкого спектра действия, а также изучены способы связывания и вероятные механизмы действия одного перспективного ингибитора. Предложенный подход также может найти применение для дизайна органических лигандов, взаимодействующих с другими множественными структурно лабильными мишенями. © ФГБНУ НИИ РИНКЦЭ 7 6. Осуществлена интерпретация соотношений «структура-цитотоксичность для аналогов тубулокластина методом компьютерного моделирования. II.2 Медицинская химия; синтез и тестирование органических и металлоорганических соединений 1.. В сотрудничестве с НИИ глазных болезней им. Гельмгольца проведено измерение антиоксидантной активности in vitro по отношению к супероксид-аниону, гидроксил-радикалу для полученных лигандов. Показано, что ряд веществ обладает прекрасной антиоксидантной активностью в низких концентрациях. Были найдены производные 2- оксиндола, обладающие значительной антиоксидантной активностью, а также снижающие внутриглазное давление in vivo (на кроликах). Кроме того на животной модели (кролики) было показано, что мелатонин, а также одно из полученных производных оказывают противовоспалительное действие в случае иммуногенного увеита. Полученные данные говорят о возможности практического применения полученных соединений в терапии офтальмологических заболеваний, сопровождающихся окислительным стрессом. 2. Производные цис-имидазолинов представляют собой класс биологически активных конформационно ограниченных соединений, некоторые представители которого (например, противоопухолевые препараты нутлины) нашли применение в медицинской практике. . Антиоксидантная активность серии производных имидазолинов изучена спектрофотометрическим методом по отношению к ДФПГ-радикалу, измерена антиокислительная способность в физиологической среде в системе гемоглобин-люминол- перекись водорода. Показано, что антиоксидантная активность ряда гидрокси-производных имидазолинов превышает активность тролокса, используемого в качестве стандарта. Охарактеризовано электрохимическое поведение полученных веществ методом циклической вольтамперометрии, предложены схемы редокс-превращений. 3. Проведены исследования цитотоксичности полученных цис-имидазолинов. Найдены соединения, ингибирующие рост опухолевых клеток в микромолярном диапазоне. 4 Одним из важнейших классов рецепторов в системе передачи сигналов в клетке являются рецепторы тирозинкиназы. Поскольку этот класс белков играет ключевую роль в процессах роста, пролиферации и выживания клеток, то избыточная активность киназ в раковых клетках способствует неконтролируемому росту и делению клеток и разрастанию опухолей. Поэтому ферменты этого класса являются перспективными мишенями в противоопухолевой терапии. На сегодняшний день одними из эффективных ингибиторов тирозинкиназ являются препараты на основе 2-оксиндольного фрагмента, например, такие как SU4984 и интеданиб и др. Однако, связь структура-активность для данных производных однозначно не установлена, поэтому поиск новых эффективных ингибиторов тирозинкиназ, а также изучение их цитотоксичности является актуальной задачей. Нами изучена. цитотоксичность полученных новых 2,3-дигидро-2-оксиндолов с ароматическими альдегидами, а также их по отношению к нескольким штаммам раковых клеток. Найдены соединения, проявляющие цитотоксичность по отношению к раковым клеткам в микромолярном диапазоне. 5. Один из подходов к химиотерапии рака предполагает использование цитотоксических агентов, основным классом которых являются митостатические препараты, такие, как, например, лиганды тубулина – таксол и элеутеробин. Ранее в ходе молекулярного моделирования упрощенных аналогов элеутеробина были сформулированы основные принципы создания упрощенных аналогов элеутеробина. В качестве центрального блока выступают различные © ФГБНУ НИИ РИНКЦЭ 8 полициклические каркасы, содержащие в своем составе две гидрокси-группы, одна из которых этерифицирована остатком N- метилурокановой кислоты (Блок №2), а другая – остатком бензойной кислоты (как в таксоле; Блок №3). Нами был предложен бицикло[3.3.1]нонановый скелет как изостерическая замена каркаса лигандов тубулина - таксола и элеутеробина. и был синтезирован ряд 1,5- и 2,6-дизамещенных производных. Диолы, необходимые для дальнейшего ацилирования остатками кислот, были получены гидролизом эфира Мейервейна с последующим декарбоксилированием и восстановлением образующегося диона. Кроме того, 1,5-производные получали, гидрируя эфир изофталевой кислоты с последующим ацилированием 1,3-дибромпропаном и восстановлением сложноэфирных групп. 6. Получена серия уникальных 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих адамантановый и тетрагидрофурановый фрагменты в молекуле и имеющих структурные аналогии с известными ингибиторами фермента липоксигеназы (Zileuton, BWB-70C). Для последних была изучена и выявлена хорошая антиоксидантная активность, а также высокая ингибирующая активность по отношению к ферменту липоксигеназа (на модельной соевой липоксигеназе LOX-1) и перекисному окислению липидов (ПОЛ). 7. Был проведен синтез предшественников новых аминокислот – конформационно-жестких аналогов ГАМК, содержащих циклопропанкарбоксилатный (циклопропанфосфонатный) фрагменты с аминоалкильными заместителями. Для этой цели были детально исследованы реакции [1+2]-циклоприсоединения диазоэфиров с цианоалкилэтиленами, а также на модельных примерах изучена возможность селективного восстановления циано-группы (до амино-группы) в присутствии циклопропанкарбоксилатного (циклопропанфосфонатного) фрагментов с использованием различных восстановителей. 8. Соединения, взаимодействующие с клеточным белком тубулином и микротрубочками, представляют собой важный тип антимитотических агентов. Получены новые структурные изомеры тубулин-ориентированных 2-арил-4-бензоил- имидазолов, обладающих высокой цитотоксичностью по отношению к эпителиальным раковым клеткам человека линии A549 в микромолярном и субмикромолярном диапазоне (IC50 ~ 440 nM). 9. Осуществлен синтез новых комплексов марганца и железа, содержащих в лигандном окружении антиоксидантные группы 2,6-ди-трет-бутилфенола. Изучены магнетокалорические свойства и окислительная активность полученных редокс-активных систем. Показано, что введение антиоксидантного фенольного фрагмента приводит к проявлению выраженного магнетокалорического эффекта и повышает способность комплексов выступать в качестве эффективных окислительных агентов негемового типа. 10. Созданы новые композиции на основе феноксизамещенных боросодержащих субфталоцианинов для органических фотодетекторов. 11.. Созданы новые тонкие пленки Ленгмюра-Блоджетта на основе низко-симметричных фталоцианинов цинка для применения в качестве датчиков NO2. 12. Показано, что порфиразин кобальта можно эффективно использовать в качестве активного компонента иодид- селективных электродов.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Молекулярный дизайн органических структур и органических реакций, целевой поиск, синтез и тестирование органических и металлорганических соединений
Результаты этапа: Исследование механизмов новых реакций 1. Доказано, что при облучении УФ-светом фосфониево-иодониевых илидов образуются фиксируемые ЭПР радикалы со временем жизни до нескольких минут, реагирующие с ацетиленами с образованием новых фосфолинов с функциональными заместителями. (Dokl, Phys. Chem.,V, 474, p. 109) 2. Установлена пороговая концентрация в нелинейном поглощении (Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, V. 19 (20), p. 12953 - 2958) 3.Осуществлено компьютерное моделирование физико-химических характеристик энергетических ресурсов химических реакций ( Russ.Сhem. Bull., 2016, Т. 65 (6), р. 1395 -1405 ). I. Исследования в области медицинской химии 4. Одной из острых проблем в медицинской химии и фармакологии является проблема риска кардиотоксичности в ходе разработки новых лекарственных средств. С использованием фрагментных дескрипторов и искусственных нейронных сетей построены предсказательные модели связи структуры органических соединений и их активности по отношению к hERG, одной из важнейших анти-мишеней, определяющей кардиотоксичность потенциаль-ных лекарственных веществ. Эти модели (N = 1000, Q2 = 0.77, RMSEcv = 0.45 для аффинности и N = 2886, Q2 = 0.60, RMSEcv = 0.55 для ингибиро-вания канала) превосходят по предсказательной способности и области применимости ранее опубликованные в литературе модели (Докл. АН, 2017, Т. 473 (4), с. 494-497; 5. Определена роль Мм-GBSA и mm-PBSA при оценке активности положительных аллостерических модуляторов АМРА-рецептора , что определяет соотношение двух. процессов - процесс инактивации канала после диссоциации L –глутаминовой кислоты и-или десенсибилизацию -процесс инактивации ионного канала без диссоциации L-глутамата ( Dokl Biochem Biophys,, 2017, V. 473 (1),, p. 128) 6. Установлена молекулярная конструкция проневрогенных и нейропротек-торных соединений-аллостерических модуляторов рецепторов NMDA (( Dokl Biochem Biophys,, 2017, V. 473 (1), p. 132-136) За отчетный период был разработан препаративный синтез трех серий новых антимитотических агентов класса тубулокластина. Соединения серии, содержащие модифицированные адамантановые заместители, показали высокие цитотоксические эффекты по отношению к клеткам рака легких человека A549 cells (EC50 = 6–400nM). Проанализирована структура сайта связывания отрицательных аллостерических модуляторов в аминоконцевом домене NMDA-рецептора; последний представляет собой перспективную мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний и других повреждений мозга, а также для создания пронейрогенных соединений, способных стимулировать нейрогенез во взрослом мозге. Создан глоссарий компьютерного дизайна лекарств (Часть II, рекомендации IUPAC, 2015) (J. Pure and Appl. Chem,, 2016, V. 88(3), p. 239- 264) II. Развитие органического синтеза: новые реакции и новые методы Найдена новая реакция трехкомпонентной гетероциклизации гем-дихлорциклопропанов с органическими нитрилами при действии трифлата нитрония в новые 4-хлорпиримидин N-оксиды. Доказано определяющее для направления реакции ее протекание через гидроксониевый ион методом DFT расчета [B3LYP-корреляция, базис 6-311+g(d,p)]. Найдена серия высоко стереоселективных реакций дигалокарбенов с циклогексадиеном: изучена реакционная способность бис-дигалоцикло-пропанов при электрофильном нитровании как путь к N-оксидам пиримидина (Org. Biomol. Chem., 2017, DOI: 10.1039/C7OB02463K). Разработан общий метод синтеза ранее неизвестных моногидрокси –фталоцианинов, которые могут рассматриваться в качестве прекурсоров для создания наноразмерных оптических материалов (J. Porphyrins and Phthalocyanines, 2017, V. 21 (2), p. 128). Синтезированы J-димеры новых фталоцианинов как потенциальных нелинейных поглотителей (New J. Chem., V. 40(10), p. 8262 – 8270) Показано, что димочевины с диадамантилсодержащими фрагментами являются мишень-ориентированными ингибиторами гидролазы человека (Russ. J. Bioorg. Chem/, V. 42 (4), p. 404-414).

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".